仲佳教授解讀ACROSS2研究: EGFR敏感突變晚期NSCLC “靶化”一線治療將更精準

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建立基于多因素的預測模型，為EGFR敏感突變NSCLC患者匹配個性化治療方案

2026年3月，由中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授團隊牽頭的ACROSS2研究全文發表于全球影響因子最高的腫瘤學期刊CA：A Cancer Journal for Clinicians（影響因子685.2）。該研究是全球首個針對EGFR敏感突變合并抑癌基因（TSG）共突變人群的前瞻性III期臨床試驗，證實中國原研的第三代EGFR-TKI阿美替尼聯合化療可顯著延長患者無進展生存期（PFS）（19.78個月 vs 16.53個月，HR 0.58）[1]，為EGFR共突變人群的“靶化”聯合一線治療提供了高級別循證支持。

然而，從循證證據到臨床實踐，仍有許多現實問題亟待解答：臨床上如何精準識別真正需要聯合治療的患者？面對TP53/RB1等不同共突變類型，治療策略應如何調整？如何在追求療效的同時兼顧患者的生活質量與治療意愿？聯合治療能否更精準？

近日，醫學界腫瘤頻道特邀ACROSS2研究作者之一，中國醫學科學院腫瘤醫院仲佳教授，圍繞ACROSS2研究的意義，“靶化”聯合治療在臨床實踐中的“痛點”問題，以及精準“靶化”的發展趨勢，展開深度對話。

分子分型之需：ACROSS2研究對臨床檢測的啟示

醫學界：ACROSS2研究提示在臨床實踐中對EGFR敏感突變NSCLC患者進一步進行分子分型的重要性。目前國內在初治EGFR突變患者中的NGS檢測現狀如何？TP53等關鍵抑癌基因的檢測是否已成為常規？在檢測的可及性、規范化以及患者接受度方面還有何挑戰？

仲佳教授：

ACROSS2研究結果顯示，對于EGFR突變合并TSG共突變的患者，阿美替尼聯合化療顯著優于阿美替尼單藥[1]。在研究設計的TSG基因列表中，一共包括了11個抑癌基因。在實際分析中，最常見的還是TP53共突變，并且在TP53共突變的亞組中也明確看到了聯合治療的獲益。這一結果提示，在臨床檢測中應當關注這類共突變狀態的評估。

圖1. ACROSS2 研究中總人群（左）和 TP53 亞組（右）的 mPFS

國內外臨床指南（NCCN、ESMO、CSCO）均推薦一線檢測涵蓋包括EGFR在內的多種驅動基因，以獲取患者的基因突變全景圖譜，因此，NGS檢測在臨床中的應用日益廣泛；但也有不少醫院仍采用突變擴增阻滯系統PCR（ARMS-PCR）或數字PCR（dPCR）等單基因檢測方法；同時，部分醫院所采用的NGS僅包含7至10個驅動基因的小Panel，因此覆蓋范圍有限，TP53等關鍵抑癌基因的突變狀態可能未被納入檢測。

目前NGS檢測在患者群體中的接受度已顯著提升。單基因ARMS檢測費用約兩三千元，而多基因Panel（如我院采用的168基因檢測）約六千元即可覆蓋更為廣泛的基因變異譜，性價比較高，患者接受意愿普遍良好。同時，醫保政策正逐步將NGS檢測納入覆蓋范圍，這一趨勢將進一步推動其在臨床實踐中的普及。

共突變之辨：TP53/RB1的臨床決策考量

醫學界：ACROSS2研究亞組分析顯示，TP53單突變患者聯合治療獲益顯著（HR 0.50），而TP53與RB1共突變患者則未觀察到明顯獲益。如何看待該數據結果？

仲佳教授：

首先需要明確的是，ACROSS2研究中TP53和RB1共突變的患者數量本身比較少，僅20例。

表1. ITT 人群中 TP53 基因及選定基因的突變情況

這部分亞組分析確實未顯示阿美替尼聯合化療相較于單藥的顯著獲益。但需要考慮兩方面的因素：一方面可能是樣本量較小所致，統計學的差異往往需要更大的樣本量才能檢出；另一方面，這個亞組并非研究預設的分析終點，在研究設計之初并沒有針對這部分人群進行聯合治療優效性的統計學假設。因此，僅憑現有的亞組數據，尚不能得出“TP53/RB1共突變的患者不宜聯合治療”的結論。我們需要專門設計針對該人群的前瞻性研究，通過優效性或非劣效性設計來驗證。

但TP53和RB1確實是需要關注的共抑癌基因。這兩個基因在肺癌中常常同時存在；既往研究認為同時攜帶這兩個基因的患者在接受EGFR-TKI治療后，發生小細胞轉化的風險顯著升高。因此對于這部分患者，可能需要更密切的動態監測和病理活檢，如果出現小細胞轉化事件，應及時調整為針對小細胞肺癌的治療方案。

精準篩選之道：聯合治療優勢人群的綜合判斷

醫學界：除了抑癌基因共突變之外，臨床上篩選“靶化”聯合方案的優勢人群還有哪些考量？比如L858R突變、腦轉移、腫瘤負荷大等特征，是否也在您的決策中發揮作用？

仲佳教授：

L858R突變、腦轉移、腫瘤負荷大這些特征，都是EGFR-TKI單藥治療中容易發生耐藥的高風險因素。腫瘤負荷大往往提示治療前或治療后外周血ctDNA容易出現持續陽性，這一點在FLAME研究中得到了充分驗證[2]。

FLAME研究針對的是治療前外周血EGFR ctDNA陽性，且治療3周后ctDNA持續陽性的患者，同樣觀察到聯合治療相較于單藥的顯著PFS獲益[2]。這一結果與ACROSS2研究形成了很好的互補，ACROSS2從基因層面（抑癌基因共突變）篩選優勢人群，FLAME則從動態分子監測層面（ctDNA持續陽性）識別需要強化治療的患者。

綜合來看，對于那些在EGFR-TKI單藥治療后具有高耐藥風險的人群，我們更需要采取升階梯的聯合治療策略。基于ACROSS2研究，合并抑癌基因共突變患者需要聯合化療；基于FLAME研究，ctDNA持續未清除的患者同樣需要靶化聯合；而L858R突變和腦轉移患者，在AENEAS2研究中已被證明是“靶化”聯合方案的優勢亞組。

圖2. AENEAS2 研究中 BICR 評估EGFR L858R和基線腦轉移人群的 PFS

與對所有患者進行聯合治療的“全覆蓋”策略相比，未來更需要做的是通過精準篩選，讓一部分不需要強化治療的患者接受舒適的口服單藥長期治療，同時讓高風險患者通過強化治療獲得生存獲益，這才是精準醫學在臨床實踐中應有的體現。

臨床落地之策：醫患溝通與依從性管理

醫學界：您在門診中是如何向患者解釋靶向聯合化療的必要性？患者普遍有哪些顧慮？另外，進入靶向聯合培美曲塞維持治療階段后，長期接受培美曲塞治療，患者的依從性如何？

仲佳教授：

AENEAS2、ACROSS2、FLAURA2，以及今年公布的FLAME、TOP等一系列研究，都證實了靶向聯合化療相較于單藥靶向的療效優勢[1-5]。但在實際臨床中，很多患者會更在意自己的生活質量。

在向患者推薦治療方案時，我們會基于臨床研究中明確界定的優勢人群特征進行針對性溝通，包括腫瘤負荷較大、EGFR L858R突變、合并腦轉移或ctDNA持續陽性等情況，對于此類患者，我們會更積極地推薦靶向聯合化療策略。但是，需要明確的是，阿美替尼等第三代EGFR-TKI單藥治療同樣是指南推薦的標準方案之一。若患者因個人意愿拒絕化療或存在其他特殊情況，選擇單藥治療亦屬合理，并非治療決策的偏差。我們始終向患者充分告知聯合治療在療效及長期生存方面可能帶來的增量獲益，由醫患雙方共同權衡后制定個體化決策。

在依從性管理方面，ACROSS2和 FLAURA2研究均允許患者因不良反應進行減量或停藥。有些患者在接受一段時間聯合治療后，因各種原因停止化療，繼續靶向單藥維持，這部分患者同樣從聯合治療中獲益。在臨床實踐中，尤其是在培美曲塞維持治療階段，如果患者出現不耐受或明確拒絕，我們也會考慮轉為單藥靶向維持。臨床決策既需要向患者介紹研究數據，也需要與患者的真實需求進行靈活溝通，制定真正匹配患者個體情況的方案。

精準未來之趨：從生物標志物到個體化治療

醫學界：EGFR敏感突變晚期NSCLC已進入聯合治療時代，未來我們可能迎來更多模式的聯合治療，比如第三代EGFR-TKI與ADC藥物的聯合。您認為基于動態ctDNA監測調整治療強度的模式是否代表一種未來趨勢？是否可能成為未來的標配治療模式？

仲佳教授：

基于動態ctDNA監測調整治療強度的模式，個人認為是一個非常好的探索方向。在FLAME研究同期，我們對篩選后因ctDNA陰性或治療3周后清除而未入組主研究的患者進行了隨訪。結果發現，無論是基線ctDNA陰性還是三周后清除的患者，在單藥EGFR-TKI治療中的獲益本身就很好，中位PFS能夠達到24個月左右。這部分患者確實可以采用“去化療”的治療策略。而對于三周后ctDNA持續陽性但未入組FLAME研究的患者，后續靶向治療的中位PFS只有約12個月，屬于預后較差的人群。

因此，基于ctDNA的動態監測可以幫助我們篩選出兩類人群：一類是單藥靶向治療就足夠的患者，另一類是需要強化治療的患者。我們目前也在嘗試建立基于患者基線特征、基因特征以及動態ctDNA變化的多因素預測模型，以實現治療模式的動態調整。

當前EGFR突變人群的治療模式已經越來越豐富，除了傳統的EGFR-TKI靶向藥物，還有靶向聯合化療、雙靶聯合以及EGFR-TKI聯合ADC等，未來這些都有可能成為升階梯治療的選擇。但為患者匹配精準的治療方案需要基于多因素預測模型的建立，綜合考慮患者的基線特征、基因特征和動態ctDNA變化。未來的理想模式，應該是基于患者個體特征進行綜合評分，精準匹配到最適合的治療方式。

專家簡介

仲佳 教授

• 中國醫學科學院腫瘤醫院 內科 主任醫師

• 協和醫學院 碩士研究生導師

• 畢業于北京大學醫學部，腫瘤學博士

• 主持四大慢病國家科技重大專項、國家自然科學基金青年項目、北京市自然科學青年重點項目（杰青），面上項目等。

• 入選北京市青年人才骨干項目，北京市青苗計劃，培育計劃等。

• 北京市醫學獎勵基金會肺癌青年專家委員會 副主任委員；中國老年保健協會胸部腫瘤精準治療分會青委 副主任委員；CSCO非小細胞肺癌專委會 委員；CACA小細胞肺癌專委會 委員等

• CSCO 35 under 35優秀選手；醫師報第七屆醫學家年會“十大醫學新銳”

• 國家科技專家庫在庫專家，北京市科學技術委員會科技項目評審專家，Thoracic Cancer雜志編委, Cancers雜志編委。

• 致力于胸部腫瘤個體化治療研究，在CA，Cancer Cell, 柳葉刀呼吸，STTT、JTO、Ebiomedicine、Lung Cancer等雜志發表第一/通訊作者SCI論文。

參考文獻

[1]Duan JC, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for non-small cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): an open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026;76(2):e70071.

[2]Wang ZJ, et al.Osimertinib with/without chemotherapy in patients with persistent cDNA EGFR mutant (EGFRm) NSCLC at 3 weeks after 1L osimertinib: A randomized phase Il study (FLAME study).2026 ASCO. LBA101.

[3]Planchard D, et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.

[4]Li Z, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026; Published Online June 15, 2026.

[5]Yang YP. Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study). 2026 ELCC. 2O.

審核編碼：HS-P-A505A-2607-01674 有效期至：2027-07-12

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