信濤教授＆胡松柳教授：CROWN研究7年數(shù)據(jù)刷新歷史，洛拉替尼奔赴ALK陽性NSCLC“臨床治愈”新篇章

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7年P(guān)FS率超55%！CROWN研究的最新數(shù)據(jù)再次刷新了我們對ALK陽性非小細胞肺癌治療上限的認知。

2026年美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布了CROWN研究的7年隨訪數(shù)據(jù)：洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的7年無進展生存（PFS）率高達55%，中位PFS仍未達到，且7年顱內(nèi)無進展率高達92%[1]，迅速成為學界焦點。這刷新了晚期肺癌單藥靶向治療最長PFS紀錄。在當前ALK陽性NSCLC治療格局中，洛拉替尼穩(wěn)坐一線首選地位，但其長期的臨床獲益與真實世界的應(yīng)用策略仍有諸多值得探討之處。

這一里程碑數(shù)據(jù)對臨床決策產(chǎn)生了深遠影響，而“好藥先用”的理念在真實世界中的落地路徑也日益清晰。醫(yī)學界特邀哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院信濤教授與哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胡松柳教授展開深度探討，解析CROWN研究7年數(shù)據(jù)背后的臨床意義與治療新格局。

里程碑式的跨越：從“延長生存”到“慢病化治愈”

CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)的公布，標志著晚期肺癌靶向治療進入了一個全新的歷史階段。胡松柳教授評價這一結(jié)果是肺癌靶向治療史上的一個里程碑。對于傳統(tǒng)的靶向藥物，如EGFR-TKI類藥物，晚期患者往往在1-2年內(nèi)就會出現(xiàn)耐藥。而CROWN研究顯示，超過半數(shù)患者在7年內(nèi)未出現(xiàn)復發(fā)，中位PFS仍未到達。胡教授指出，ALK突變被稱為“鉆石突變”，而這一數(shù)據(jù)更新了靶向治療的上限，使這部分患者真正進入了“慢病化管理”的過程。

信濤教授從臨床實踐的角度補充了這一數(shù)據(jù)帶來的震撼性改變。ALK陽性腫瘤既往惡性程度高，生存時間很短。PROFILE 1014研究中，一代ALK-TKI克唑替尼的中位PFS只有11個月左右[2]。而現(xiàn)在，三代ALK-TKI洛拉替尼的出現(xiàn)，徹底改變了腫瘤慢病管理的現(xiàn)實。

兩位專家一致認為，CROWN研究改變了治療目的：從過去傳統(tǒng)晚期治療主要追求的“延長生存”，轉(zhuǎn)向了讓患者實現(xiàn)“疾病穩(wěn)定”和“高質(zhì)量生存”。胡松柳教授強調(diào)，這標志著ALK陽性NSCLC患者真正進入了慢病化管理進程，甚至開始走向“臨床治愈”的探索階段。

破解腦轉(zhuǎn)移困局：從“被動監(jiān)測”到“主動預防”

腦轉(zhuǎn)移一直是ALK陽性晚期NSCLC患者預后不良的主要原因，也是臨床治療的難點。本次ASCO更新中，洛拉替尼在意向性治療分析（ITT）人群中7年顱內(nèi)無進展率達92%，且30個月之后未再出現(xiàn)新的顱內(nèi)進展事件[1]。

圖1CROWN研究7年隨訪ITT人群至顱內(nèi)進展時間Kaplan-Meier曲線

胡松柳教授指出，這一現(xiàn)象標志著腦轉(zhuǎn)移管理策略的重大轉(zhuǎn)變。洛拉替尼的數(shù)據(jù)顯示，無論基線是否合并腦轉(zhuǎn)移，患者均能獲得極高的顱內(nèi)控制。特別是對于基線初始無腦轉(zhuǎn)移的患者，7年無進展率超過90%。這讓我們可以從被動監(jiān)測轉(zhuǎn)向主動干預，在初治階段選擇強效顱內(nèi)活性藥物，最大程度預防腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。

為何要如此強調(diào)腦轉(zhuǎn)移的預防？信濤教授從臨床實際出發(fā)，道出了其中的關(guān)鍵。相比于其他部位的轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移帶來的醫(yī)療成本和社會成本是巨大的。一旦出現(xiàn)腦或腦膜轉(zhuǎn)移，患者的生活質(zhì)量會大幅下降，伴隨而來的恐懼感，以及家屬的陪護成本都會顯著增加。他進一步用數(shù)據(jù)佐證了洛拉替尼在預防層面的卓越表現(xiàn)，在臨床研究中，對于初始無腦轉(zhuǎn)移的病人，數(shù)據(jù)非常驚艷。7年中僅有不到9%的病人出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。這說明洛拉替尼通過其獨特的結(jié)構(gòu)，牢牢鎖死了ALK靶點，強效抑制了腫瘤，避免了遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

談及洛拉替尼實現(xiàn)強效腦轉(zhuǎn)移預防的深層機制，胡松柳教授從藥理學和分子生物學角度進行了詳細剖析。他指出，洛拉替尼獨特的分子結(jié)構(gòu)賦予了其高效穿透血腦屏障的能力，作為P-糖蛋白的弱底物，它不易被外排泵排出大腦，穿透率高達96%[3，4]。同時，其IC50低于0.07 nM[5]，能深入ATP結(jié)合口袋，覆蓋絕大多數(shù)ALK繼發(fā)耐藥突變位點，從源頭上阻斷腫瘤細胞遷移和侵襲的分子基礎(chǔ)。此外，洛拉替尼還能對常規(guī)影像學無法發(fā)現(xiàn)的隱匿性微小殘留病灶進行清除，防止其發(fā)展為可見病灶，這些多重機制協(xié)同作用，實現(xiàn)了對顱內(nèi)病灶的長期穩(wěn)固控制。

循證與現(xiàn)實的雙重驅(qū)動：為何好藥先用已成共識

面對臨床中關(guān)于藥物排兵布陣的長期探討，特別是對于是否應(yīng)該將強效藥物留待后線的顧慮，兩位專家將CROWN研究的循證醫(yī)學證據(jù)與真實世界的臨床現(xiàn)實緊密結(jié)合，得出了高度一致的結(jié)論：好藥先用，是當前時代下的必然選擇。

胡松柳教授首先從治療目標的演變指出了策略調(diào)整的必要性。他認為，CROWN研究的里程碑意義在于，它將ALK陽性NSCLC的治療目標從單純的延長生存推向了慢病化乃至“臨床治愈”。既然洛拉替尼已經(jīng)證實了其能讓超過半數(shù)患者獲得7年甚至更長的PFS，那么要實現(xiàn)如此長遠的治療目標，必須在初始治療階段就選擇療效最確切的藥物。任何為了保留后線治療而降低一線標準的選擇，都可能因為無法實現(xiàn)深度的腫瘤抑制，而讓患者錯失獲得長期生存的最佳時機。

信濤教授隨即用臨床數(shù)據(jù)進一步印證了這一觀點。他對比指出，在既往的序貫治療模式中，一線選擇的是二代ALK-TKI，耐藥后序貫洛拉替尼的中位PFS往往只有一年左右[6，7]，這與一線直接使用洛拉替尼獲得的7年數(shù)據(jù)相比，差距巨大。這種療效上的巨大落差，直接證明了將好藥后置并非明智之舉。

為了更形象地說明這一策略轉(zhuǎn)變，信濤教授分享了一個生動的比喻：這就好比買蘋果，有些人習慣把不好的先吃，把新鮮的留著以后吃。但在醫(yī)學領(lǐng)域，必須打破這種吃“爛蘋果”的思維定勢，一定要趁新鮮，即在治療窗口期用好藥。如果等到病情進展、腫瘤生物學行為發(fā)生改變后再用最好的藥，療效往往會大打折扣。

阻礙好藥先用的兩大瓶頸，療效顧慮和經(jīng)濟因素。如今都已打破。一方面是CROWN數(shù)據(jù)證明了其壓倒性的生存優(yōu)勢；另一方面，隨著洛拉替尼進入國家醫(yī)保，藥物可及性大幅提高，患者經(jīng)濟負擔顯著減輕。對于ALK陽性NSCLC這類往往年輕且是家庭和社會骨干的患者群體，好藥先用不僅是一句口號，更是讓他們以健康的身心回歸社會、實現(xiàn)治療價值最大化的最優(yōu)路徑。

深化全程管理：多管齊下筑牢長期獲益防線

確立了“好藥先用”的戰(zhàn)略方向后，如何讓患者在長達數(shù)年甚至十年的治療過程中持續(xù)獲益，成為臨床實踐面臨的新課題。

信濤教授首先強調(diào)了主動監(jiān)測與多學科干預的重要性。他指出，雖然CROWN研究展示了洛拉替尼單藥的卓越療效，但在真實世界的復雜臨床環(huán)境中，醫(yī)生不能僅僅滿足于被動等待影像學復查。他建議，在治療的初始階段應(yīng)采取更為密集的監(jiān)測策略，例如結(jié)合ctDNA動態(tài)檢測與規(guī)律的影像學隨訪，以便及時發(fā)現(xiàn)潛在的微小殘留病灶。更為關(guān)鍵的是，他提倡將局部治療手段前移，將放療、冷凍消融或粒子植入等技術(shù)與藥物治療有機結(jié)合。他認為，如果在CROWN研究單純的靶向治療基礎(chǔ)上，進一步通過局部手段清除那些頑固的殘留病灶，有望幫助患者突破現(xiàn)有的生存數(shù)據(jù)，邁向更長期的生存。

在具體的醫(yī)患溝通層面，信濤教授分享了他的臨床心得。他經(jīng)常利用CROWN研究的數(shù)據(jù)來增強患者的信心。他告訴患者，如果在使用洛拉替尼的前兩年內(nèi)病情保持穩(wěn)定，那么其PFS很可能突破七年甚至更長。這種基于數(shù)據(jù)的科學預判，極大地緩解了患者對于復發(fā)的焦慮，提高了治療的依從性，為實現(xiàn)長期獲益奠定了心理基礎(chǔ)。

胡松柳教授則從生活質(zhì)量維持的角度，對全程管理進行了補充。他認為，既然ALK陽性NSCLC已經(jīng)逐漸成為一種“慢性病”，那么長期用藥的安全性管理就成為了確保患者能“吃得下、吃得久”的關(guān)鍵。胡教授指出，洛拉替尼在展現(xiàn)強效抑瘤能力的同時，其不良反應(yīng)也呈現(xiàn)出可預測、可防控的特點。臨床醫(yī)生需要密切關(guān)注患者的血脂水平、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等潛在影響，并通過及時的干預與劑量調(diào)整，將副作用控制在最低限度。

兩位專家最后總結(jié)道，只有將高效的藥物抑制、精準的病情監(jiān)測、積極的局部治療以及細致的安全性管理緊密結(jié)合，才能真正構(gòu)建起一道堅實的防線，讓患者在追求長生存的道路上走得更穩(wěn)、更遠。

專家簡介

信濤 教授

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院

• 博士研究生導師

• 中國臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）理事

• 中國臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）腫瘤心臟病學專委會常委

• 中國臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）血管靶向?qū)Ｎ瘯瘑T

• 中國抗癌協(xié)會（CACA）肺癌專業(yè)委員會委員

• 中國抗癌協(xié)會(CACA)肝癌專業(yè)委員會委員

• 中國抗衰老促進會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會副主任委員

• 中國醫(yī)藥教育學會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會常委

• 中國醫(yī)療保健國際交流促進會肺癌防治學會委員

• 中國研究型醫(yī)院學會精準醫(yī)學與腫瘤MDT專委會肺癌專委會主任委員

• 醫(yī)促會黑龍江腫瘤精準醫(yī)療專業(yè)委員會主任委員

• 中國抗癌協(xié)會黑龍江省肺癌專業(yè)委員會副主任委員

• 北京腫瘤防治學會肺癌專業(yè)委員會副主任委員

• 北京腫瘤防治學會姑息治療專業(yè)委員會副主任委員

• 吳階平腫瘤多學科診療專業(yè)委員會常務(wù)委員

• 中國老年學學會老年腫瘤專業(yè)委員會姑息與康復分委會常務(wù)委員

• 中國老年學學會老年腫瘤專業(yè)委員會分子靶向分委會常務(wù)委員

• 中國研究型醫(yī)院學會精準醫(yī)學與腫瘤MDT專業(yè)委員會常委委員

• 中國控制吸煙協(xié)會第一屆控煙與肺癌防治專業(yè)委員會委員

專家簡介

胡松柳 教授

哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

• 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胸部放療一科主任，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師

• 中華醫(yī)學會放射治療專委會放射外科學組委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會放射治療專委會縱膈學組委員

• 中國抗癌協(xié)會熱療專業(yè)委員會委員

• 中國健科會立體定向放射治療專委會常務(wù)委員

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會基礎(chǔ)與臨床研究專委會委員

• 中國醫(yī)院協(xié)會精準治療專委會委員

• 中國生物工程學會醫(yī)藥大數(shù)據(jù)專委會委員

• 中國民族衛(wèi)生協(xié)會放射腫瘤專委會常務(wù)委員

• 北京腫瘤防治研究會放療專委會常務(wù)委員

• 黑龍江省中西醫(yī)結(jié)合學會放射治療專委會主任委員

• 黑龍江省健康產(chǎn)業(yè)協(xié)會放射治療專委會副主任委員

• 黑龍江省醫(yī)學會放射治療專委會常務(wù)委員

• 美國Thomas Jefferson University放療科訪問學者

參考文獻

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[2]Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.

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[4]Di L, Artursson P, Avdeef A, et al. The Critical Role of Passive Permeability in Designing Successful Drugs. ChemMedChem. 2020;15(20):1862-1874.

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[6]Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(12):1654-1667.

[7]Lu S, Zhou Q, Liu X, et al. Updated Efficacy and Safety of Lorlatinib in a Phase 2 Study in Chinese Patients With Previously Treated Advanced ALK-Positive Non-small Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2024;25(7):e295-e303.e4.

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