汪凱教授｜卒中后失眠治療如何破局？DORA的精準調(diào)控與臨床價值

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從機制到治療，DORA為卒中相關失眠帶來新期待

卒中與失眠之間，并非簡單的“卒中后睡不好覺”，而是互為因果、彼此加劇的惡性循環(huán)。卒中可直接損傷特定腦區(qū)而誘發(fā)失眠，失眠又通過加重氧化應激與炎癥反應，阻礙神經(jīng)功能恢復，增加復發(fā)風險。全球近半數(shù)卒中患者深陷這一困境，卻長期被臨床忽視[1]。這一“隱形枷鎖”制約著患者的康復進程與生活質(zhì)量，亟需引起臨床干預。

為此，“醫(yī)學界神經(jīng)病學頻道”特邀安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院汪凱教授，圍繞卒中相關失眠的流行病學、病理機制、傳統(tǒng)藥物局限性，以及以達利雷生為代表的新型雙食欲素受體拮抗劑（DORA）藥物的臨床價值展開深度探討，為卒中后失眠管理提供新思路。

卒中后失眠：“沉默的流行病”

卒中相關失眠是一種普遍的非運動性并發(fā)癥。2024年一項匯總了全球21項研究的薈萃分析顯示，卒中患者中失眠的發(fā)生率高達49.31%[1]，這意味著每兩位卒中患者中就可能有一位正經(jīng)歷著失眠的困擾。

我國ICONS研究數(shù)據(jù)進一步證實，卒中后2周至12個月不同時間點的睡眠障礙發(fā)生率均處于高位[2]。另一項涵蓋279項前瞻性隊列的系統(tǒng)綜述亦指出，睡眠障礙以59.9%的合并患病率居卒中后非運動并發(fā)癥之首[3]，甚至高于認知障礙與抑郁。汪凱教授強調(diào)，這些數(shù)據(jù)提示我國卒中相關失眠的實際負擔很可能比臨床感知的更為嚴峻。

談及失眠與卒中的雙向影響，汪凱教授指出，卒中可通過破壞特定腦區(qū)直接引發(fā)睡眠障礙，而失眠可通過激活交感神經(jīng)與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，加劇氧化應激和神經(jīng)炎癥，同時下調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，損害突觸的形成與功能連接[4]。兩者相互影響，形成一種亟待臨床干預的惡性循環(huán)。

真實世界研究同樣佐證失眠對卒中的影響。在神經(jīng)功能恢復層面，PRIOD研究對698例腦血管病患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，存在主觀性失眠者發(fā)生功能殘疾的風險為非失眠人群的1.64 倍（P=0.013）[5]。中國國家卒中登記第三期（CNSR-III）納入2266例急性缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者，結(jié)果顯示卒中前睡眠質(zhì)量不佳人群1年全因死亡風險升高3.73倍，不良功能預后風險升高2.15倍[6]。上述研究一致表明，失眠不僅是卒中高發(fā)并發(fā)癥，更是損害患者遠期預后的獨立危險因素。

DORA精準靶向食欲素系統(tǒng)，為卒中失眠治療破局

卒中患者失眠用藥面臨多重特殊性。超過60%的卒中患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），傳統(tǒng)苯二氮?類藥物因中樞抑制與肌肉松弛作用，可進一步加重上氣道塌陷和呼吸抑制[7]；使老年患者跌倒風險增加2倍以上[8]，對伴有運動功能障礙的康復期患者可能造成骨折等二次傷害；還可加重認知損害與復發(fā)風險[7]，且存在依賴和肌松作用影響運動功能恢復等問題。

基于傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜安眠藥上述局限，卒中患者的失眠管理需要全新的治療思路。汪凱教授指出，以達利雷生為代表的DORA為此提供了突破性選擇。其作用機制與傳統(tǒng)藥物有本質(zhì)區(qū)別：達利雷生并非“強制”抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而是精準靶向調(diào)控睡眠-覺醒節(jié)律的關鍵開關——食欲素系統(tǒng)，通過可逆性地阻斷食欲素與受體的結(jié)合來抑制過度覺醒，在改善入睡的同時保持睡眠連續(xù)性[9]。

國際Ⅲ期研究顯示，達利雷生能顯著縮短入睡潛伏期，減少夜間覺醒、延長總睡眠時間[10]。約6~8小時的半衰期使其療效能夠覆蓋整夜，又在清晨迅速解離，最大限度減少日間功能殘留效應[11]，有助于維持警覺性和認知功能[10]。在確保睡眠改善療效的前提下，達利雷生針對高風險人群的優(yōu)勢同樣突出：65歲以上老年患者跌倒發(fā)生率低于安慰劑[10]；在合并OSA的患者中，呼吸暫停低通氣指數(shù)、夜間血氧飽和度均未發(fā)生具有臨床意義的惡化[12,13]。這些特征使達利雷生高度契合卒中患者的復雜需求，真正兼顧夜間安眠與日間安全。

規(guī)范化診療任重道遠，多模式長期化干預是未來方向

DORA的出現(xiàn)為臨床提供了新選擇，但藥物之外，規(guī)范化診療體系的建設同樣重要。當前卒中相關失眠的規(guī)范化診療主要面臨認知不足、評估不規(guī)范、治療手段局限等多重挑戰(zhàn)，在采訪的最后，汪凱教授就此分享了自己的思考：一是將睡眠評估納入卒中管理常規(guī)流程，通過詢問入睡難易、夜間覺醒、日間疲憊、打鼾四大核心問題快速初篩高危人群；二是注重鑒別診斷，必要時借助量表或多導睡眠監(jiān)測等手段精準評估，為個體化治療提供依據(jù)；三是建立“多模式、長期化”干預策略，將認知行為療法等非藥物手段與安全的藥物治療結(jié)合。

談及未來，汪凱教授期待DORA類藥物在卒中相關失眠中的應用規(guī)范逐步完善，多學科協(xié)作團隊得以建立，患者教育與社會支持進一步強化，讓睡眠管理真正融入卒中全流程康復體系，助力每一位患者獲得更好的恢復與生活質(zhì)量。

結(jié)語

卒中相關失眠是臨床高發(fā)卻長期被忽視的重要非運動性并發(fā)癥，其以惡性循環(huán)的方式嚴重影響著患者的康復進程。傳統(tǒng)失眠藥物因肌松作用、呼吸抑制、認知損害等多重局限，在卒中患者中的應用捉襟見肘。以達利雷生為代表的DORA，精準靶向食欲素這一睡眠-覺醒節(jié)律的核心調(diào)控開關，在改善夜間睡眠的同時兼顧日間功能，且不損害呼吸與認知功能、不增加跌倒風險，為卒中相關失眠藥物治療提供了全新的、更安全的選擇。

專家簡介

汪凱 教授

主任醫(yī)師

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

• 長江學者特聘教授；萬人計劃領軍人才；百千萬人才工程國家級人選。 獲吳階平-保羅 楊森獎，中國杰出神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師--學術成就獎，安徽省高端人才引育行動項目杰出人才；安徽醫(yī)科大學學位評定委員會副主席；安徽醫(yī)科大學神經(jīng)病學系主任；安徽省“神經(jīng)精神疾病與心理健康”協(xié)同創(chuàng)新中心主任；“認知與神經(jīng)精神疾病”安徽省重點實驗室主任

• 擔任中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會副會長；中國卒中學會血管性認知障礙分會主任委員；中國神經(jīng)科學會神經(jīng)退行性疾病分會副主委；中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)心理學和行為神經(jīng)病學組組長；安徽省醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會主任委員；Neuroscience Bulletin 副主編等任職。主持國家自然科學基金10項（重大項目、重點項目、聯(lián)合重點各1項）

• 國家重點研發(fā)計劃2項。論文在Nature Genetics, Nature Neuroscience, Nature Communication，Nature Mental Health, PNAS,Science Bulletin, JAMA, JAMA Network Open, European Heart Journal, Neurology, Radiology, Stroke等SCI雜志發(fā)表408篇，其中第一/通訊作者294篇。獲省科技進步一、二等獎各2項，中華醫(yī)學科技一、二等獎各1項。

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