J?Exp?Med丨葉亮團隊揭示IFN-λ靶向成纖維細胞驅動腎纖維化的新機制

干擾素（IFN）家族包括I型IFN（IFN?α/β）、II型IFN（IFN?γ）和III型IFN（IFN?λ），是抗病毒免疫的核心調控因子，在感染、炎癥及腫瘤中兼具保護和致病雙重作用。IFN?λ是最近發現的新成員，其主要通過由IFNLR1和IL?10Rβ組成的異二聚體受體復合物傳導信號。傳統觀點認為IFN?λ與IFN?α/β功能類似，但前者靶細胞更局限，最初僅見于上皮細胞和肝細胞，后續研究發現在中性粒細胞等免疫細胞亦可應答。盡管IFN?λ在黏膜上皮和特定免疫細胞中的作用已受重視，但其能否激活基質細胞中的信號轉導仍尚不明確。

近日，深圳大學醫學部葉亮研究團隊與德國弗萊堡大學Peter Staeheli教授合作，在Journal of Experimental Medicine上發表了題為Interferon-λ drives renal fibrosis by coordinating epithelial-fibroblast crosstalk的研究文章。該研究揭示了在慢性腎病（CKD）背景下IFN?λ通過激活腎臟成纖維細胞免疫應答促纖維化的分子機制，并證實腎小管上皮細胞（TEC）是IFN-λ的主要來源及調控環節。由此，研究團隊提出TEC-IFN-λ-成纖維細胞軸是一條此前未知的腎纖維化誘導通路，也是延緩CKD進展的重要新型治療靶點。

既往研究主要聚焦于IFN?λ在黏膜屏障抗病毒免疫中的保護作用。然而，研究團隊發現，在人類和小鼠的纖維化腎臟中，IFN-λ2/3的表達水平顯著上調，且與α-SMA、纖連蛋白等纖維化標志物呈強正相關。通過基因敲除IFN-λ受體（IFNLR1）與外源性給予IFN-λ雙向驗證，研究團隊在單側輸尿管梗阻（UUO）小鼠模型中證實了IFN-λ信號對腎纖維化進程的促進作用。

早期科學界普遍認為IFNLR1僅表達于上皮細胞、肝細胞和部分免疫細胞。研究團隊通過分析CKD患者的單細胞RNA測序數據，出人意料地發現IFNLR1表達于成纖維細胞和肌成纖維細胞。進一步發現，腎臟和皮膚的成纖維細胞對IFN-λ有顯著應答，而腹膜成纖維細胞和小鼠胚胎成纖維細胞則無反應，提示成纖維細胞對IFN-λ的應答具有高度的組織特異性。為驗證這一發現的體內相關性，研究團隊構建了成纖維細胞特異性敲除IFNLR1的條件性敲除小鼠，發現UUO模型中這些小鼠的腎纖維化病變顯著減輕，證明IFN-λ可以直接靶向腎臟成纖維細胞并驅動纖維化進程。

在機制層面，研究團隊發現IFN-λ作用于腎成纖維細胞后，通過激活ERK和JNK（而非p38 MAPK或PI3K-mTOR）信號通路，特異性誘導TGF-β的產生。隨后，TGF-β激活SMAD2/3信號通路，進一步增強成纖維細胞的遷移能力并上調多種促纖維化因子的表達。值得注意的是，這種誘導TGF-β的能力是IFN-λ所特有的，而IFN-α/β和IFN-γ均不具備此功能。

那么，纖維化腎臟中的IFN-λ從何而來？通過多重免疫熒光染色和流式細胞術分選，研究團隊確定腎小管上皮細胞（TEC）是UUO模型中IFN-λ的主要來源。機制上，TEC通過RIG-I/MAVS信號通路感知內源性雙鏈RNA（dsRNA）的積累，進而啟動IFN-λ的產生?；蚯贸齅AVS或使用RIG-I抑制劑均可顯著減少IFN-λ的表達并減輕纖維化。

為了確認這一實驗發現的臨床意義，研究團隊探索了多種靶向IFN-λ的治療策略。在UUO小鼠模型中，通過腺病毒介導的shRNA沉默IFN-λ基因、使用RIG-I抑制劑、阻斷ERK/JNK信號通路，以及直接使用抗IFN-λ中和抗體，均能有效減輕腎纖維化。這些結果提示，靶向“腎小管上皮細胞-IFN-λ-成纖維細胞軸”可能成為延緩慢性腎臟病進展的全新治療策略。

綜上，該研究明確了IFN-λ在基質細胞免疫調控中的新功能，確立了其作為進行性腎纖維化生物標志物及CKD核心致病介質的新角色，拓展了IFN-λ的生物學功能認知，并將其病理學范疇延伸至慢性腎病，為靶向IFN-λ信號通路干預纖維化進程開辟了新方向。

此外，哈佛大學醫學院Ivan Zanoni教授在同期Journal of Experimental Medicine期刊配發專題為Friend or foe? IFNλ drives fibrosis的評述（https://doi.org/10.1084/jem.20260881），高度肯定了該研究的學術價值與創新意義。

原文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20251858

葉亮團隊長期從事病毒免疫、IFN-λ免疫生物學及腫瘤免疫研究，現擬招收博士后1-2名，歡迎感興趣的研究人員投遞簡歷。

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

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