J?Hepatol?|?王衛(wèi)/楊俊濤合作團隊揭示重癥登革熱肝損傷新機制

登革熱是全球范圍內(nèi)傳播最廣的蚊媒病毒性疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約 39 億人面臨登革病毒感染風(fēng)險，每年 約 有 5000 萬至 1 億人出現(xiàn)癥狀，其中 約 300 萬至 600 萬會發(fā)展為重癥登革熱。重癥登革熱可導(dǎo)致多器官衰竭，而肝損傷是最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶急劇升高、肝細胞廣泛壞死及炎細胞浸潤，嚴(yán)重者可進展為急性肝衰竭。然而，長期以來，重癥登革熱肝損傷的 致病 機制并不清楚，臨床上 亦 無特異性治療藥物。

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所王衛(wèi)團隊聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所楊俊濤團隊 ，在肝病領(lǐng)域 專業(yè) 期刊Journal of Hepatology上發(fā)表了題為Disruption of carbon metabolism by the hepatic mononuclear phagocytic system drives liver injury ina mouse model of severe dengue的研究論文。該研究揭示了重癥登革熱相關(guān)肝損傷中肝臟碳代謝紊亂與單核吞噬細胞系統(tǒng)（ HMPS ）異常激活之間的關(guān)鍵聯(lián)系，并成功驗證了已上市藥物Fostamatinib在逆轉(zhuǎn)這一病理過程中的顯著療效，為重癥登革熱的靶向治療提供了全新策略。

一、 多組學(xué)描繪肝損傷圖譜，鎖定碳代謝與 HMPS 兩大核心特征

為破解 重癥登革熱肝損傷 致病 機制 難題，研究團隊利用登革病毒（ DENV-2 N10 株）感染 IFN-α/β 受體 敲除小鼠構(gòu)建重癥登革熱模型，系統(tǒng)整合單細胞 轉(zhuǎn)錄組 測序、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組 及 磷酸化蛋白質(zhì)組等多組學(xué)技術(shù)，繪制了重癥登革熱小鼠肝臟的動態(tài) 分子 圖譜。

多組學(xué)整合分析顯示，感染小鼠肝臟中多條代謝通路顯著下調(diào)，尤其是三羧酸循環(huán)（ TCA 循環(huán)）相關(guān)碳代謝通路；而單核吞噬細胞系統(tǒng)相關(guān)通路則被異常 激活。 代謝通量實驗進一步證實，苯丙氨酸與檸檬酸的同位素標(biāo)記豐度顯著降低， 反映了部分肝臟碳代謝流程的通量受限 。 與此同時， HMPS 增加且 關(guān)鍵激活因子 GM-CSF 水平顯著升高，表明單核吞噬細胞系統(tǒng)處于過度活化狀態(tài)。上述結(jié)果 說明， 碳代謝紊亂與 HMPS 異常激活是重癥登革熱肝損傷的兩大核心病理特征。

二、 單細胞測序揭示：肝細胞與 HMPS 的 “ 對話 ” 被打亂

通過單細胞 RNA 測序，研究團隊進一步將肝臟細胞分為九種類型。結(jié)果顯示，重癥登革熱小鼠肝臟中肝細胞數(shù)量顯著減少，而 Kupffer 細胞（ KCs ）、 外周來源 的 巨噬細胞（ Mφ ）和單核細胞（ Mono ）等 HMPS 細胞成分顯著增加。這表明 HMPS 細胞在重癥登革熱肝臟中發(fā)生了明顯的激活與浸潤。

更重要的是， CellChat 細胞間通訊分析表明，肝細胞與 HMPS 之間的細胞通訊發(fā)生了顯著改變 ， Chemerin 、 Complement 、 TNF 、 IL-1 和 IL-12 等 多條促炎信號 通路被激活。進一步通過體內(nèi)外實驗證實， DENV 感染可顯著上調(diào)巨噬細胞中 TNF-α 、 IL-1β 和 IL-12 的分泌。這些結(jié)果表明，肝細胞與 HMPS 之間細胞通訊的改變，是導(dǎo)致肝細胞碳代謝功能障礙的重要原因 之一 。

三、 BTK 等 激酶異常表達成理想干預(yù)靶點 ， Fostamatinib 顯著逆轉(zhuǎn)肝損傷

蛋白質(zhì)組學(xué)和 磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)揭示，重癥登革熱小鼠肝臟中多數(shù)激酶的 表達水平 顯著上調(diào)，提示激酶表達譜發(fā)生系統(tǒng)性紊亂。其中，布魯頓酪氨酸激酶（ BTK ）在 HMPS 細胞中呈顯著 高表達 ，且與碳代謝關(guān)鍵基因呈 負 相關(guān) 。

通過構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)等分析，研究團隊發(fā)現(xiàn) Fostamatinib （已獲 FDA 批準(zhǔn)，主要用于治療成人慢性免疫性血小板減少癥）靶向多種激酶處于免疫信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點。單細胞測序數(shù)據(jù)進一步證實，肝臟中的 HMPS 細胞是 Fostamatinib 的主要靶細胞。這為探索 Fostamatinib 在肝臟免疫代謝疾病中的 ' 老藥新用 ' 提供了重要線索。

在重癥登革熱小鼠模型中， Fostamatinib 干預(yù)可顯著抑制 BTK 相關(guān)信號通路，減輕肝臟血管滲漏、炎癥浸潤與肝細胞壞死，降低血清 ALT 水平。更為重要的是，治療組小鼠肝臟中苯丙氨酸和檸檬酸的代謝標(biāo)記 率恢復(fù) 至接近正常水平，碳代謝通路基因表達顯著回升。雖然五天治療療程尚不足以完全阻止疾病進展，但肝損傷癥狀的緩解和生存期的延長，為后續(xù)干預(yù)治療爭取了寶貴的時間窗口。

該研究不僅明確了碳代謝紊亂與 HMPS 異常激活在重癥登革熱肝損傷中的 關(guān)鍵病理環(huán)節(jié) ，還從機制上驗證了 Fostamatinib “ 老藥新用 ” 的可行性。 雖存在一些局限，但 這項研究為重癥登革熱的精準(zhǔn)治療提供了 具有提示意義的理論基礎(chǔ)和潛在藥物候選 。

該論文第一作者為陳倩 博士和 楊威 博士 ，通訊作者為 王衛(wèi) 研究員 、楊俊濤 研究員 、 柳江峰 副 研究員。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2026.06.045

制版人：十一

學(xué)術(shù)合作組織

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