破局“免疫荒漠”：肝癌從“冷”到“熱”的轉化策略與治療新圖景

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從機制到策略，肝癌免疫煥新機

肝細胞癌是全球范圍內最常見的原發性肝癌，多數患者確診時已處于中晚期，加之術后復發率高，總體預后不佳。以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療為肝癌患者帶來了新的希望，但臨床實踐顯示，僅有約15%-20%的晚期肝癌患者對單藥免疫治療有客觀響應[1]。這一困境的根源在于肝癌獨特的腫瘤免疫微環境。與“熱”腫瘤不同，肝癌常呈現“冷”或“免疫排除”的表型，表現為腫瘤內部缺乏有效的CD8+ T細胞浸潤、免疫抑制性細胞（如調節性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞）大量聚集，以及多種抑制性細胞因子和信號通路的激活。這種免疫抑制狀態使腫瘤如同“免疫荒漠”，極大地限制了免疫治療的療效。

面對這一挑戰，如何將免疫“冷”的肝癌轉化為對免疫治療敏感的“熱”腫瘤，成為領域內亟待解決的核心科學問題。本研究[2]深入剖析了肝癌免疫“冷”表型背后的復雜機制，從腫瘤細胞內在通路、微環境中的細胞成分、細胞因子與代謝特征，乃至肝臟特有的免疫耐受性等多個維度進行了系統梳理。在此基礎上，文章全面綜述了旨在重塑肝癌免疫微環境的多項前沿策略，包括以免疫檢查點抑制劑為基礎的聯合療法（如聯合抗血管生成藥物、雙免疫檢查點阻斷）、局部治療（如經動脈化療栓塞、消融）的免疫激活效應、靶向抑制性細胞群、溶瘤病毒、癌癥疫苗與過繼性細胞療法，以及表觀遺傳與代謝調節等。這些探索不僅揭示了克服肝癌免疫耐藥的可能路徑，也為臨床實踐中優化治療組合、開發新型聯合方案提供了堅實的理論依據和方向指引。

研究結果

該研究首先描繪了肝癌復雜的免疫景觀。在肝癌微環境中，腫瘤相關巨噬細胞常極化為M2表型，分泌IL-10和TGF-β等抑制性細胞因子，抑制T細胞功能并促進腫瘤進展。腫瘤相關中性粒細胞同樣表達PD-L1和精氨酸酶-1，削弱CD8+ T細胞的殺傷作用。雖然樹突狀細胞存在于微環境中，但其抗原提呈功能受損，或傾向于誘導免疫耐受。更為關鍵的是，作為免疫治療核心靶點的細胞毒性T淋巴細胞，在多數肝癌中或數量稀少、或功能耗竭、或被物理隔離于腫瘤實質之外，呈現出“免疫排除”或“免疫耗竭”的狀態。此外，癌癥相關成纖維細胞通過構建物理屏障和分泌免疫抑制因子，進一步加劇了免疫排斥。

此外，該研究還深入揭示了導致肝癌呈現“冷”表型的多重機制。在腫瘤細胞內在層面，約30%-50%的肝癌存在Wnt/β-連環蛋白通路激活，該通路通過下調CCL4表達，阻礙樹突狀細胞招募，從而阻止了T細胞的初始激活。其他如MYC過表達、PTEN缺失等基因改變，也通過上調PD-L1、招募抑制性髓系細胞等方式營造免疫抑制環境。在微環境層面，腫瘤浸潤的免疫細胞組成失衡，以Tregs和M2型TAMs等抑制性細胞為主，它們通過分泌細胞因子、消耗IL-2等方式，壓制效應T細胞的活性。細胞因子與代謝的異常也至關重要，TGF-β的富集直接抑制T細胞和NK細胞功能，并促進Treg分化；而腫瘤缺氧則誘導腺苷積累和VEGF表達，進一步抑制抗腫瘤免疫。此外，肝臟本身作為免疫特惠器官，其固有的耐受性機制（如Kupffer細胞和肝竇內皮細胞表達的抑制性分子）也被肝癌“劫持”，成為免疫逃逸的天然屏障。

基于上述機制，研究系統梳理了多種將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤的策略。其中，以免疫檢查點抑制劑為基礎的聯合療法是當前研究的主流。例如，將抗PD-1/PD-L1與抗CTLA-4聯用，通過CTLA-4阻斷在淋巴器官擴增T細胞克隆多樣性，同時PD-1/PD-L1阻斷在腫瘤部位逆轉T細胞耗竭，以期實現協同增效。另一常見范式是免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成治療，通過改善異常血管、促進T細胞浸潤，并減輕VEGF介導的免疫抑制，從而重塑微環境。此外，局部治療如TACE、消融等，通過誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，釋放抗原并吸引免疫細胞，與免疫檢查點抑制劑聯用可產生系統性抗腫瘤效應。

研究還探討了其他新興策略。靶向免疫抑制性細胞群，如使用CSF-1R抑制劑減少M2型TAMs，或利用TGF-β抑制劑解除其對T細胞的封鎖，均在臨床前模型中顯示出增敏免疫治療的效果。溶瘤病毒（如T-VEC、Pexa-Vec）通過選擇性裂解腫瘤細胞，釋放抗原和炎性信號，將腫瘤原位轉化為“疫苗工廠”，與免疫檢查點抑制劑聯合應用展現出協同潛力。癌癥疫苗和過繼性細胞療法也取得進展，例如靶向GPC3的CAR-T細胞在早期試驗中顯示出一定療效，而針對AFP的TCR-T細胞療法則能識別胞內抗原，拓寬了靶向范圍。此外，表觀遺傳藥物（如HDAC抑制劑）和代謝調節劑（如A2A拮抗劑）也被證明能增強腫瘤免疫原性或逆轉免疫抑制，為聯合治療提供了新思路。

圖1. 通過多種治療策略將免疫學上"冷"的Hcc腫瘤轉化為"熱"的免疫反應性腫瘤

總結

本研究通過對肝癌免疫微環境“冷”特征的全面解構，并系統性地梳理了從機制到臨床的轉化策略，強有力地論證了“變冷為熱”是提升肝癌免疫治療療效的核心突破點。研究的意義不僅在于揭示了免疫抑制的復雜網絡，更在于為臨床實踐提供了清晰的路線圖：單一靶點的免疫治療難以攻克肝癌這一“免疫堡壘”，而基于免疫檢查點抑制劑，聯合抗血管生成、局部治療、靶向抑制性細胞或新一代免疫調節劑的組合策略，已展現出協同增效的潛力，并部分轉化為顯著的生存獲益。

對于臨床實踐而言，這意味著肝癌的治療理念正從“單一藥物”向“聯合免疫微環境重塑”的精準化、個體化模式轉變。未來，通過發展免疫評分等生物標志物，對肝癌患者進行精細分層（如區分免疫排除型、免疫耗竭型等），并針對性地選擇聯合治療方案，將有望進一步提高治療應答率。同時，深入探索不同病因（如病毒性、非酒精性脂肪性肝炎相關）肝癌的獨特免疫背景，開發針對性的聯合干預手段，以及將免疫治療前移至新輔助/輔助治療階段，都是未來值得期待的方向。

參考文獻：

[1] yau T, et al .Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced hepatocel? lular carcinoma previously treated with sorafenib: The checkmate 040 randomized clinical trial. JaMa oncol 6: e204564, 2020.

[2] Hsieh CH, et al.

Converting 'cold' to 'hot' hepatocellular carcinoma for improved immunotherapy (Review)

. Mol Med Rep. 2026 Mar;33(3):93. doi: 10.3892/mmr.2026.13803. Epub 2026 Jan 16.

審批編號：CN-184412有效期至：2027/5/19

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