曾浩教授：TALAPRO-3研究開啟mHSPC精準治療新篇章，HRR基因檢測亟待前移

*僅供醫學專業人士閱讀參考

2026年ASCO年會上，TALAPRO-3研究作為LBA口頭報告重磅發布，并同步發表于《新英格蘭醫學雜志》，引發全球學界高度關注。這項針對攜帶HRR基因突變的轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的關鍵性III期試驗，以堅實的循證醫學證據證實PARP抑制劑聯合雄激素受體抑制劑的顯著臨床獲益。本次訪談我們特邀四川大學華西醫院曾浩教授，深度解析TALAPO-3研究的突破性成果及其對臨床實踐的深遠影響。

Q1.2026年ASCO公布的TALAPRO-3研究帶來了哪些關鍵突破和臨床意義？

曾浩教授：

2026年ASCO年會公布的TALAPRO-3研究結果令人驚喜。TALAPRO-3是一項III期、雙盲、隨機對照臨床試驗，旨在評估PARP抑制劑他拉唑帕利聯合雄激素受體抑制劑恩扎盧胺，在攜帶HRR基因突變的轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的療效與安全性。研究于2021年6月至2023年5月期間入組599例患者，隨機分配至他拉唑帕利聯合恩扎盧胺組（300例）或安慰劑聯合恩扎盧胺組（299例），中位隨訪時間為37.6個月[1,2]。對照組的恩扎盧胺聯合雄激素剝奪治療（ADT）是目前mHSPC的標準治療方案之一[3,4]，這使得研究設計的臨床說服力更強——即在現行標準治療基礎上，疊加他拉唑帕利能否為HRR突變患者帶來額外獲益。

研究成功達到了主要終點。聯合治療組的3年影像學無進展生存（rPFS）率為77%，對照組為56%，疾病進展或死亡風險降低52%，風險比HR=0.48，遠超臨床預設的獲益閾值；聯合組中位rPFS尚未達到，對照組中位rPFS為45.8個月。亞組分析顯示，BRCA1/2突變患者獲益尤為突出，HR=0.37，疾病進展風險降低超60% [1,2]；非BRCA的HRR突變患者同樣獲得明確獲益，覆蓋了ATM、CDK12、CHEK2、PALB2等12種HRR相關基因[1,2]，這意味著即便沒有BRCA突變的HRR突變患者，同樣能從該聯合方案中獲益，精準治療的受益面得以顯著拓寬。關鍵次要終點總生存期（OS）中期分析顯示，3年OS率聯合組為78%，對照組為72%，風險比HR=0.77[1,2]，呈現明確的生存獲益趨勢——盡管中期分析尚未達到統計學顯著性，但這一趨勢為最終OS的陽性結果提供了有力預期，長期隨訪仍在進行中。

在mHSPC階段，HRR突變患者比例約為20%-30%。一項納入556例mHSPC患者的大型多中心研究顯示，HRR基因突變比例為28.6%，其中BRCA1/2突變約占12.4%（BRCA2為11.3%，BRCA1為1.1%），ATM、CDK12等非BRCA HRR突變約占16.2%[5]。這部分患者疾病進展風險更高——HRR突變患者至mCRPC的中位時間顯著短于無突變患者（12.7個月 vs 16.1個月，HR 1.95，P=0.02）[6]，且無論接受多西他賽還是雄激素受體通路抑制劑治療，BRCA/HRR突變患者的預后均顯著更差[5]。TALAPRO-3研究首次證實，PARP抑制劑聯合方案前移至激素敏感階段可為這一高危人群帶來顯著臨床獲益，為精準強化治療開辟了新路徑。

Q2.TALAPRO-3研究如何深化mHSPC領域的精準醫療，對HRR基因檢測的臨床應用有哪些推動作用？

曾浩教授：

國內外指南均對前列腺癌基因檢測的適應人群作出明確推薦，包括發病年齡<60歲、特殊病理類型、攜帶遺傳性基因突變、初診轉移性前列腺癌以及高復發風險的局部進展期患者等。然而，在臨床實踐中，基因檢測的推廣仍面臨諸多障礙——醫生和患者普遍顧慮基因檢測能否真正指導靶向治療、相應藥物對特定突變患者的療效究竟如何，加之檢測費用及不同機構檢測質量的參差不齊，導致基因檢測在mHSPC階段的普及率有限。一個值得關注的數據是，既往僅約30%-40%的mCRPC患者接受過HRR檢測[7]，且多集中在二線及以后的治療階段，這意味著大量攜帶HRR突變的患者在疾病早期未被識別，只能接受常規治療方案，錯失了精準干預的最佳窗口。

TALAPRO-2研究已在mCRPC階段證實了他拉唑帕利聯合恩扎盧胺對HRR突變患者的生存獲益，正是基于這一堅實的循證基礎，研究者才敢于將聯合方案前移至更早的激素敏感階段進行驗證。而在既往mCRPC階段，HRR檢測主要指導BRCA突變患者的聯合治療，真正能從PARP抑制劑聯合方案中獲益的人群仍以BRCA突變為核心，非BRCA突變患者獲益有限。而今在mHSPC階段，TALAPRO-3證明不僅是BRCA突變，ATM、CDK12、CHEK2、PALB2等高頻HRR基因突變同樣能通過恩扎盧胺聯合他拉唑帕利獲得顯著療效，這些既往在精準治療領域“被忽視”的基因亞型，如今有了明確的靶向治療選擇，極大地拓展了精準治療的適用人群。

從歷史數據看，不同基因背景的mHSPC患者接受標準治療后，預后存在顯著差異。根據CAPTURE研究的結果，攜帶BRCA1/2突變的患者中位rPFS僅為14.6個月[5]。相比之下，非BRCA的HRR突變患者的中位rPFS可達30.6個月[8]，與無突變患者的部分數據相近[5]。此外，AMPLITUDE研究顯示，在HRR突變總體人群中，接受阿比特龍聯合ADT的對照組中位rPFS為29.5個月。而TALAPRO-3聯合治療組中位rPFS尚未達到，遠優于對照組的44個月。因此，在初診轉移性前列腺癌時進行HRR基因檢測，已具備一定的循證依據——一旦檢出HRR突變，患者即可建議啟動PARP抑制劑聯合治療方案，有效延緩疾病進展至CRPC階段，最終轉化為生存期的延長。此舉將推動臨床實踐從“被動后移”轉向“主動前移”，逐步建立“基因檢測→分層治療→療效最大化”的精準診療路徑。

Q3.TALAPRO-3研究對mHSPC治療格局有何影響？對臨床治療方案選擇和后續研究有哪些指導意義？

曾浩教授：

mHSPC階段的強化聯合治療已進入多元化時代。目前可選方案涵蓋達羅他胺聯合多西他賽、阿比特龍聯合多西他賽、恩扎盧胺聯合他拉唑帕利、阿比特龍聯合尼拉帕利、阿比特龍聯合卡匹色替，以及新型抗雄藥物聯合镥177等。面對日益豐富的治療選擇，臨床決策的核心已從“有無選擇”轉變為“如何為合適的患者選擇最合適的方案”。

從作用機制來看，他拉唑帕利不僅抑制PARP酶活性，還具有強大的PARP捕獲功能，能夠將DNA修復蛋白“鎖定”在DNA損傷位點，加劇DNA雙鏈斷裂的積累；恩扎盧胺則通過抑制雄激素受體信號通路，下調DNA修復基因的表達，進一步誘導腫瘤細胞DNA損傷。兩者在機制上形成協同，使得聯合方案在抗腫瘤活性上遠超單一靶向治療。與其他PARP抑制劑聯合方案相比，TALAPRO-3研究的入組范圍更廣，覆蓋12種HRR基因，TALAPRO-3的獲益更優，提示他拉唑帕利聯合恩扎盧胺可能在療效上具有獨特優勢。當然，不同研究間的間接比較仍需謹慎解讀。

基于TALAPRO-3研究結果，針對HRR突變人群的治療策略應進一步細化：BRCA突變患者可選擇恩扎盧胺聯合他拉唑帕利或阿比特龍聯合尼拉帕利；非BRCA的HRR突變（如CDK12、CHEK2、ATM、PALB2等）則應優先選擇恩扎盧胺聯合他拉唑帕利；PTEN缺失患者更適合阿比特龍聯合卡匹色替；對于PSMA PET-CT高攝取且合并HRR突變者，基于現有前瞻性數據，建議優先選擇PARP抑制劑聯合新型抗雄藥物，治療失敗后再考慮镥177序貫治療。

在臨床應用中，聯合方案的安全性同樣值得關注。TALAPRO-3安全性數據顯示，貧血是最常見的≥3級不良事件，發生率為51%，但通過規范的劑量調整和對癥支持，僅5%的患者因貧血永久停用他拉唑帕利，不良反應總體可控[1,2]，提示該方案具有良好的長期應用可行性。未來仍需積累更大規模的真實世界數據，或通過前瞻性臨床試驗的事后分析，進一步明確各方案的最優適用人群，從而真正實現mHSPC階段向“多藥物、多靶點聯合精準治療”的范式轉變。

結語

TALAPRO-3研究的成功，標志著mHSPC精準治療完成了從“理念”到“實踐”的關鍵跨越。它向臨床傳遞了一個明確信號：在疾病更早的激素敏感階段進行基因檢測與精準干預，能夠為患者帶來遠超既往標準的生存獲益。展望未來，隨著PARP抑制劑、AKT抑制劑、核素治療等多種新型藥物的前移探索，mHSPC的診療將更加精細化、個體化，最終實現“讓每一位患者在最合適的時機獲得最精準的治療”的臨床愿景。

專家簡介

曾浩 教授

四川大學華西醫院

• 四川大學華西醫院泌尿外科 副主任，教授，博士生導師

學術任職：

• 中華醫學會泌尿外科分會腫瘤學組 委員兼副秘書長

• 中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤整合康復專委會 副主任委員

• 中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會少見腎癌協作組 組長

• 中國抗癌協會泌尿腫瘤專委會 委員

• 中國醫療保健國際交流促進會泌尿健康促進分會 委員兼副秘書長/青年委員會副主任委員

• CSCO前列腺癌專家委員會 常務委員兼秘書長

• CSCO尿路上皮癌/CSCO腎癌專家委員會 委員

• 國家衛生健康委能力建設和繼續教育腫瘤學專家委員會 委員

• 四川省泌尿外科專委會 常務委員

• 四川省腫瘤（精準治療）學會泌尿生殖腫瘤專委會 主任委員

• 四川省抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會 副主任委員

• 成都市醫學會泌尿外科專委會 候任主任委員

• 成都市抗癌協會前列腺癌專委會 主任委員

• 2019/2022版/2024版 CUA前列腺癌指南編寫組 編委/秘書

• 2021-2025版 CSCO尿路上皮癌指南/前列腺癌/腎癌編寫組 編委

• 四川省“衛生健康英才計劃”首席專家

• 第15批四川省學術和技術帶頭人

• 先后主持國家自然科學基金項目7項，以第一或通訊作者在JAMA Oncol, Nature Commun, Cancer Res，Clin Cancer Res, Genome Med, BMC Med, Modern Pathol, J Urol, The FASEB Journal, Neoplasia, Oncologists, The Prostate, BJUI等國際知名雜志發表論著超120篇。

參考文獻

[1] Neeraj Agarwal. TALAPRO-3: Talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) compared with placebo (PBO) + ENZA for the treatment of patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) harboring homologous recombination repair (HRR) gene alterations. ASCO 2026. LBA5007

[2] Neeraj Agarwal, et al. PARP and Androgen-Signaling Inhibition plus ADT in Metastatic Prostate Cancer[J]. N Engl J Med. May 30, 2026.

[3] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. Version 3. 2026.

[4] Taplin M E, Riaz I B, Rumble R B, et al. Systemic Therapy in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: ASCO Living Guideline, Version 2026.1[J]. Journal of Clinical Oncology, 2026

[5] Olmos D, Lorente D, Jambrina A, et al. BRCA1/2 and homologous recombination repair alterations in high- and low-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: prevalence and impact on outcomes. Ann Oncol. 2025;36(10):1190-1202.

[6] Lee AM, Saidian A, Shaya J, et al. The Prognostic Significance of Homologous Recombination Repair Pathway Alterations in Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer. Clin Genitourinary Cancer. 2022;20(6):515-523.

[7] Barata PC, Assayag J, Li B, Siu G, Niyazov A. Genetic Testing in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2024;10(7):975-977.

[8] Attard G, Agarwal N, Graff JN, et al. Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for HRR-deficient metastatic castration-sensitive prostate cancer: a randomized phase 3 trial[J]. Nature Medicine, 2025, 31(12): 4109-4118.

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。