Nature子刊：重編程腫瘤機(jī)械感知，克服CAR-T細(xì)胞治療的耐藥性

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

實(shí)體瘤表現(xiàn)出顯著的機(jī)械異質(zhì)性，然而這些物理信號如何影響癌細(xì)胞對基于 T 細(xì)胞的療法的敏感性，目前尚不清楚。

2026 年 7 月 6 日，南加州大學(xué)王英曉教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Identifying and reprogramming softness-driven cancer stem-like cells overcomes CAR-T cell resistance in solid tumours 的研究論文。

該研究識別并重編程由機(jī)械柔性驅(qū)動的干細(xì)胞樣癌細(xì)胞，可克服實(shí)體瘤中CAR-T細(xì)胞治療耐藥性。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在柔性基質(zhì)上生長的癌細(xì)胞對 CAR-T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性敏感性降低，并表現(xiàn)出升高的細(xì)胞外三磷酸腺苷（ATP）和持續(xù)的鈣離子活性。為了理解這種殺傷力降低的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)嘗試識別對機(jī)械柔性產(chǎn)生響應(yīng)的細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種“多西環(huán)素門控的鈣激活轉(zhuǎn)錄機(jī)械記錄器”，這是一種巧妙的基因回路，其核心依賴于一種合成啟動子，其中包含鈣響應(yīng)性活化 T 細(xì)胞核因子（NFAT）結(jié)合元件的重復(fù)序列，使鈣依賴性轉(zhuǎn)錄因子能夠觸發(fā)基因表達(dá)。但第二層調(diào)控機(jī)制——由多西環(huán)素誘導(dǎo)的開關(guān)——確保可通過添加藥物精確控制記錄窗口。一旦存在多西環(huán)素，任何由柔性基質(zhì)驅(qū)動的持續(xù)鈣信號都會激活該開關(guān)，從而驅(qū)動穩(wěn)定熒光蛋白的表達(dá)。這種熒光蛋白在鈣信號消失且藥物被洗脫后仍能長期保留，有效地將短暫的第二信使信號轉(zhuǎn)化為永久性的、可分選的熒光標(biāo)記，記錄下過去機(jī)械感知的歷史，從而能夠根據(jù)細(xì)胞過去的機(jī)械感知活性對細(xì)胞進(jìn)行選擇性標(biāo)記和譜系分析。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，記錄器陽性細(xì)胞在癌細(xì)胞系和患者來源樣本中均表現(xiàn)出干細(xì)胞樣程序，包括上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、缺氧反應(yīng)、致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及升高的干細(xì)胞標(biāo)志物。

為了使這些耐藥細(xì)胞變得可靶向，研究團(tuán)隊(duì)將機(jī)械記錄器改造為機(jī)械重編程器，這一升級版基因回路保留了由多西環(huán)素調(diào)控、鈣離子激活的傳感模塊，但將熒光報告基因替換為臨床驗(yàn)證過的抗原 CD19 的編碼基因。其邏輯既精巧又果斷：任何因柔性環(huán)境而持續(xù)激活鈣離子信號的癌細(xì)胞，現(xiàn)在都將被迫在其表面表達(dá) CD19。通過這一改造，該系統(tǒng)將原本作為機(jī)械生物學(xué)耐藥信號的特征，轉(zhuǎn)變?yōu)橐龑?dǎo)二次免疫攻擊的信號燈，巧妙利用細(xì)胞自身對柔性環(huán)境的記憶，在其表面標(biāo)記出清晰的靶向目標(biāo)。這種方法通過強(qiáng)制在最難處理的細(xì)胞上生成均勻的靶標(biāo)，規(guī)避了實(shí)體瘤 CAR-T 細(xì)胞治療中長期存在的抗原丟失或異質(zhì)性這一棘手問題。

這種重編程系統(tǒng)，在培養(yǎng)物和動物模型中改善了對干細(xì)胞樣癌細(xì)胞的清除，將機(jī)械生物學(xué)耐藥性轉(zhuǎn)化為治療脆弱性。

總的來說，該研究設(shè)計(jì)了一種可感知微環(huán)境柔性誘導(dǎo)鈣離子信號的基因回路，可通過重編程來表達(dá)合成抗原，從而增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞對干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01722-7