《科學(xué)》：肝臟如何感知自己少了一塊？西安交大/中科院聯(lián)合團(tuán)隊(duì)首次證實(shí)，肝臟受損后PIEZO1將機(jī)械力轉(zhuǎn)化為再生信號(hào)

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肝臟具有很神奇的再生能力。

小鼠肝臟被切除約70%后，殘余組織可以迅速生長(zhǎng)，最終恢復(fù)至接近原來的質(zhì)量。

不過，科學(xué)家并不清楚肝臟如何知道自己丟失了多少組織，又如何決定哪些肝細(xì)胞率先進(jìn)入細(xì)胞周期。

今天，由西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院王勝鵬/Stefan Offermanns/張谞豐/袁祖貽，聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心周斌等研究人員，共同在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇重要研究論文[1]。

他們發(fā)現(xiàn)，肝小葉第2區(qū)的DPP4陽性肝細(xì)胞，可以通過機(jī)械敏感離子通道PIEZO1感知肝切除后的組織張力，并利用PIEZO1-NFATC3-IGFBP2信號(hào)啟動(dòng)增殖、推動(dòng)肝臟再生。

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院張英是論文的第一作者。

肝小葉具有明確的空間分區(qū)：靠近門靜脈的第1區(qū)肝細(xì)胞主要負(fù)責(zé)糖異生和脂肪酸氧化；靠近中央靜脈的第3區(qū)更擅長(zhǎng)糖酵解、脂質(zhì)合成和藥物代謝；位于兩者之間的第2區(qū)，近年來被認(rèn)為是肝臟日常更新和損傷修復(fù)的重要細(xì)胞儲(chǔ)備。

研究人員重新分析了人和小鼠再生肝臟的單細(xì)胞數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)DPP4在表達(dá)增殖標(biāo)志物的肝細(xì)胞中顯著富集。空間轉(zhuǎn)錄組顯示，DPP4主要分布于第2區(qū)，并延伸至部分第3區(qū)。

為了追蹤這些細(xì)胞的去向，研究人員構(gòu)建了給DPP4陽性細(xì)胞及其后代加上熒光標(biāo)記的小鼠模型。正常情況下，這些細(xì)胞會(huì)緩慢擴(kuò)增并參與肝細(xì)胞更新。在切除約70%的肝臟后，它們從第2區(qū)迅速增殖，形成越來越大的細(xì)胞克隆，隨后向第1區(qū)和第3區(qū)擴(kuò)展。

由于肝細(xì)胞經(jīng)常通過體積增大或多倍體化適應(yīng)壓力，單純觀察細(xì)胞數(shù)量容易誤判。因此，研究人員使用低劑量標(biāo)記和三維重建，區(qū)分單個(gè)肥大細(xì)胞與真正發(fā)生分裂的相鄰細(xì)胞。結(jié)果顯示，DPP4陽性肝細(xì)胞在肝切除后反復(fù)分裂，到第7天已形成跨越多個(gè)區(qū)域的細(xì)胞簇。

那第2區(qū)肝細(xì)胞為何擁有更強(qiáng)的再生能力呢？

一般而言，在肝切除后，殘余肝細(xì)胞會(huì)先增大，以快速補(bǔ)償功能。研究人員發(fā)現(xiàn)，三個(gè)區(qū)域的肝細(xì)胞都會(huì)增大，第2區(qū)的變化最明顯。該區(qū)域肝細(xì)胞的肌球蛋白輕鏈磷酸化水平提高約3倍，提示細(xì)胞皮層張力增強(qiáng)；機(jī)械敏感熒光探針顯示，DPP4陽性細(xì)胞的膜張力也高于周圍細(xì)胞。

原子力顯微鏡進(jìn)一步顯示，肝切除后第2區(qū)組織硬度從約2.43kPa升高至4.53kPa，接近原來的兩倍，第1區(qū)和第3區(qū)沒有出現(xiàn)同樣幅度的變化。由此，第2區(qū)成為肝臟再生初期最突出的力學(xué)熱點(diǎn)。

上述發(fā)現(xiàn)也為機(jī)械敏感離子通道PIEZO1的出場(chǎng)，提供了邏輯基礎(chǔ)。

當(dāng)細(xì)胞膜受到牽拉或壓力時(shí)，位于細(xì)胞膜上的PIEZO1會(huì)開放，并允許鈣離子進(jìn)入細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，PIEZO1恰好富集于第2區(qū)DPP4陽性肝細(xì)胞。也就是說，物理壓力最強(qiáng)的區(qū)域，同時(shí)擁有較高密度的機(jī)械感受器。

在培養(yǎng)的肝細(xì)胞中，PIEZO1激動(dòng)劑Yoda1可以誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流；細(xì)胞生長(zhǎng)在較硬的基質(zhì)上時(shí)，這種反應(yīng)更強(qiáng)，細(xì)胞增殖也隨之增加。敲低PIEZO1或者使用抑制劑Dooku1后，硬基質(zhì)和Yoda1促進(jìn)增殖的作用消失。

隨后，研究人員首先在DPP4陽性細(xì)胞中敲除Piezo1。肝切除后，這些細(xì)胞的增殖和克隆擴(kuò)張大幅減少，肝臟質(zhì)量恢復(fù)變慢，組織損傷指標(biāo)升高。

由于DPP4還可以出現(xiàn)在第3區(qū)和少量非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，研究人員又利用雙重重組系統(tǒng)，將Piezo1敲除嚴(yán)格限制在第2區(qū)肝細(xì)胞。結(jié)果依然相同：第2區(qū)細(xì)胞無法充分增殖，肝臟再生受阻。通過短期沉默Piezo1或給予Dooku1，也得到一致結(jié)果。相反，敲除肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中的Piezo1沒有明顯影響再生，說明主要作用發(fā)生在肝細(xì)胞內(nèi)部。

在誘導(dǎo)的第3區(qū)損傷模型中，鄰近的第2區(qū)DPP4陽性肝細(xì)胞會(huì)快速增殖，向中央靜脈區(qū)域擴(kuò)展并重建受損組織。敲除Piezo1后，壞死持續(xù)存在，急性和反復(fù)損傷后的肝臟質(zhì)量恢復(fù)均受到影響。

接下來要解決的問題是，PIEZO1打開之后，機(jī)械信號(hào)是如何傳入細(xì)胞核的？

研究人員發(fā)現(xiàn)，PIEZO1介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流會(huì)激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NFATC3進(jìn)入細(xì)胞核；NFATC3隨后結(jié)合IGFBP2啟動(dòng)子，增加IGFBP2表達(dá)，并推動(dòng)肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期；YAP和TAZ等經(jīng)典機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)因子也受到PIEZO1部分調(diào)控。

敲低IGFBP2后，Yoda1促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用消失。此外，在第2區(qū)Piezo1缺失小鼠中重新提高Igfbp2表達(dá)，可以將肝細(xì)胞增殖和肝臟質(zhì)量恢復(fù)至接近正常水平。這完成了從機(jī)械力、PIEZO1到IGFBP2和肝臟再生的因果鏈。

研究人員還構(gòu)建了PIEZO1功能增強(qiáng)小鼠，在增強(qiáng)第2區(qū)肝細(xì)胞的PIEZO1活性后，肝切除和四氯化碳損傷均引起更強(qiáng)的IGFBP2表達(dá)、肝細(xì)胞增殖和組織修復(fù)。這說明PIEZO1除了參與再生，其活性強(qiáng)弱還可以調(diào)節(jié)再生速度。

總的來說，這項(xiàng)研究不僅解開了肝臟生物學(xué)中長(zhǎng)期存在的“肝臟體積控制”之謎，還首次確立了宏觀物理力學(xué)與肝臟微觀分區(qū)再生的直接聯(lián)系，并精準(zhǔn)定位了肝小葉第2區(qū)DPP4陽性肝細(xì)胞及其PIEZO1-IGFBP2機(jī)械傳導(dǎo)軸，在器官再生中的核心啟動(dòng)作用。

在臨床轉(zhuǎn)化意義上，由于肝臟物理特性的改變能夠可靠地反映肝臟損傷的進(jìn)展，靶向這一對(duì)受損、僵硬微環(huán)境高度特異的機(jī)械感知通路，不僅能為急性損傷或慢性肝病患者提供一種促進(jìn)組織修復(fù)的新策略，還能巧妙避開全身性應(yīng)用生長(zhǎng)因子可能帶來的致癌風(fēng)險(xiǎn)，從而展現(xiàn)出更強(qiáng)的作用特異性和更安全、更廣闊的治療窗口。

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參考文獻(xiàn)：

[1].Zhang Y, Sun Y, Xu G, et al. Zonated mechanosensing by PIEZO1 controls liver regeneration. Science. 2026;393(6806):eaef0825. doi:10.1126/science.aef0825

[2].Maeso-Diaz R, Diehl AM. The mechanics of liver regeneration. Science. 2026;393(6806):36-37. doi:10.1126/science.aei7784

本文作者丨Biotalker