北京
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在結直腸癌（CRC）的臨床治療中，約50%的患者最終會面臨癌細胞向遠端器官的轉移，其中肝轉移是最令醫生頭疼的難題之一。
然而，同樣是肝轉移，患者的命運卻大相徑庭。包膜型（encapsulated，即纖維組織增生型）肝轉移手術切除后預后良好，5年生存率為73.4%；而替代型（replacement）肝轉移則更加隱匿，且目前缺乏針對性治療策略，患者的5年生存率不足44.2%。
為什么同樣的癌癥，在不同的病人體內會展現出截然不同的轉移模式？
今日，《自然》雜志發表了來自比利時魯汶VIB-KU癌癥生物學中心科研團隊的論文，研究者們發現，肝臟脂肪變性可通過代謝重編程，特異性驅動結直腸癌形成更惡性的替代型肝轉移。抑制MYC、脯氨酸生成或膠原蛋白形成，能有效減少替代型轉移的形成。
研究者首先分析了來自荷蘭和德國的兩個獨立臨床隊列，共計206名患者，回歸分析發現肝臟脂肪變性是唯一顯著增加替代型轉移發生率的因素（OR 3.57）。
研究者在高脂飲食誘導脂肪肝小鼠模型中進行實驗，給小鼠注射結直腸癌細胞，發現脂肪肝小鼠的替代型轉移發生率從3.5%暴增至53.7%，小鼠生存顯著下降。
直接給小鼠肝內注射乙基棕櫚酸酯也能起到類似的影響，由此可以認定是肝臟局部的脂質環境為替代型肝轉移“敞開大門”。
接下來，研究者對結直腸癌細胞和患者來源類器官進行了分析，發現脂肪酸刺激顯著增強了關鍵酶P5CS，增加了癌細胞內的脯氨酸合成。脯氨酸則作為原料，驅動了I型膠原蛋白（COL1A1）的生產。
I型膠原蛋白對替代移灶的形成和擴展提供了關鍵的結構性支持。
進一步分析背后的分子機制，研究者發現，MYC是調節P5CS和COL1A1的關鍵轉錄因子。脂肪酸氧化（FAO）產生的乙酰輔酶A通過K323位點的乙?；黾恿薓YC蛋白的穩定性，驅動了下游的脯氨酸和膠原蛋白合成。
在小鼠模型中，研究者觀察到替代型轉移灶的脯氨酸水平比包膜型轉移灶要高出4-5倍；手術切除的結直腸癌患者組織樣本中，也觀察到替代型轉移灶中高表達MYC、P5CS和COL1A1的現象，且在脂肪肝患者中更為顯著。
研究者通過實驗發現，MYC抑制劑MYCi975能夠顯著抑制結直腸癌小鼠體內替代型轉移灶的生長，且對包膜性移作用有限。回顧性分析MYC抑制劑OMO-103的I期臨床試驗數據，研究者發現患者的治療反應與肝脂肪含量呈顯著正相關。
以上結果都暗示MYC抑制劑是針對這一通路的有力候選。
簡單總結，肝臟脂肪變性環境通過代謝重編程，經MYC驅動了下游脯氨酸/膠原蛋白合成，特異性促進了預后更差的結直腸癌替代型肝轉移發生。基于這一通路的精準治療或會給該類患者帶來全新的希望。
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參考資料：
[1]Peng-Winkler, Y., Liu, XZ., Verheul, S.M.L. et al. Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10686-2
本文作者丨代絲雨
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