上海
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前言
尿酸高的人越來越多。有人控制飲食、減少海鮮和酒精攝入，尿酸卻依然降不下來；也有人腎功能正常，卻長期處于高尿酸狀態。
長期以來，人們認為尿酸主要依靠腎臟排出。但事實上，人體還有另一條重要通路。
研究發現，健康成年人約有三分之一尿酸經腸道排出；當腎功能下降時，這一比例甚至可升至三分之二。
重要的是，人類在進化過程中早已失去了分解尿酸的重要酶——尿酸酶。正因如此，人類比大多數哺乳動物更容易出現高尿酸問題。
斯坦福大學團隊在《Cell》發表研究提出一個新觀點：腸道菌群或許一直在替代這項缺失的功能，幫助人體維持尿酸平衡。
01篩查240株腸道細菌后，一個意外發現出現了
為了驗證這一猜想，研究團隊建立了一個包含240株人類腸道細菌的菌株庫，逐一檢測它們是否具備利用尿酸的能力。
結果顯示，共有59株細菌能夠明顯消耗尿酸，占全部檢測菌株的五分之一以上。這些細菌廣泛分布于多個細菌門類，而非集中存在于某一種菌群中。
隨后，研究人員利用穩定同位素追蹤技術觀察尿酸的去向。
▲厭氧尿酸代謝在人類腸道細菌中廣泛存在。
結果發現，一部分細菌會把尿酸轉化為黃嘌呤，另一部分則進一步將其分解為乙酸、乳酸和丁酸等代謝物。
其中丁酸和乙酸屬于短鏈脂肪酸，是維持腸道環境的重要代謝產物。
這意味著，在部分腸道細菌眼里，尿酸并非單純廢物，而是一種能夠被利用的代謝原料。
02科學家找到了一套專門處理尿酸的“工具箱”
發現細菌能夠利用尿酸只是第一步，更重要的問題是：它們究竟依靠什么完成這件事？
研究團隊進一步進行了基因和轉錄組分析，最終找到了一組與尿酸代謝密切相關的基因簇。
當尿酸出現時，這些基因會被迅速激活，并驅動后續代謝過程。
進一步分析顯示，這套基因簇分布于4個細菌門、19個細菌科和21個細菌屬，具有非常廣泛的存在基礎。
研究人員還發現，當相關基因被破壞后，細菌雖然能夠繼續生長，卻失去了正常處理尿酸的能力。
這說明腸道菌群參與尿酸代謝并非偶然，而是一套長期保留下來的穩定生物學機制。
03腸道菌群被清除后，高尿酸迅速惡化
如果腸道菌群真的參與尿酸調控，那么當菌群被大量清除時，會發生什么？
研究團隊使用缺乏尿酸酶的小鼠進行驗證。這類動物與人類類似，缺少正常的尿酸分解能力。
當研究人員利用抗生素大幅減少腸道菌群后，小鼠很快出現嚴重高尿酸血癥。
不僅血液中的尿酸明顯升高，腸道內尿酸大量積聚，腎功能相關指標也出現惡化。
▲腸道細菌補償尿酸酶的損失。
隨后，研究人員將具有尿酸代謝能力的細菌定植到無菌小鼠體內，發現其尿酸水平明顯低于對照組。
為了進一步驗證這一現象是否在人群中存在，研究團隊分析了斯坦福醫療系統2015年至2019年的電子病歷數據。
結果顯示，與主要針對需氧菌的復方新諾明相比，使用覆蓋厭氧菌的克林霉素后，未來發生痛風的風險更高。
04未來的降尿酸方向，可能不只盯著腎臟
過去談到高尿酸，人們關注的重點大多是嘌呤攝入、腎臟排泄以及藥物干預。但這項研究讓科學家看到了另一種可能。
對于已經失去尿酸酶的人類來說，部分腸道菌群或許正在承擔“補位者”的角色，通過利用尿酸參與體內平衡調節。
當然，這并不意味著僅靠調節腸道菌群就能解決所有高尿酸問題。高尿酸仍然與遺傳因素、飲食結構、代謝狀態以及腎功能等多種因素有關。
但從研究結果來看，腸道菌群很可能是過去長期被忽視的一環。
未來圍繞尿酸代謝菌群和微生態干預開展的研究，或許會為高尿酸和痛風管理提供新的思路。
注明參考文獻
A widely distributed gene cluster compensates for uricase loss in hominids
Yuanyuan Liu , J Bryce Jarman……
DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.010
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