WILLOW隊列B研究：TLR7/8抑制劑Enpatoran治療中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡耐受性良好，但未觀察到顯著劑量依賴性療效

編者按：Toll樣受體7和8是先天性和適應(yīng)性免疫的激活因子，在狼瘡的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。Enpatoran作為一種口服小分子TLR7/8抑制劑，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療提供了新的思路。近期在《柳葉刀》發(fā)表的WILLOW研究隊列B結(jié)果，評估了該藥在中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的劑量-反應(yīng)關(guān)系。

研究背景

Toll樣受體7和8是參與狼瘡發(fā)病機制的先天性和適應(yīng)性免疫的激活因子。在WILLOW研究的隊列B中，這是一項II期、隨機、安慰劑對照、雙盲、籃式、劑量探索研究，評估了口服小分子TLR7/8抑制劑Enpatoran在活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡參與者中的療效。

研究方法

參與者入組標(biāo)準(zhǔn)為年齡18-75歲、患有中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（伴或不伴皮膚表現(xiàn)）、病程至少6個月，且在篩選期前接受穩(wěn)定劑量的藥物治療。參與者來自22個國家132個中心。在第1部分，參與者按1:2比例隨機分配接受安慰劑或100 mg Enpatoran（均為每日兩次）。入組60名參與者后，啟動第2部分，額外參與者按1:1:1:1比例隨機分配至Enpatoran 25 mg、50 mg、100 mg或安慰劑組（均為每日兩次），治療24周。隨機分配按地區(qū)、生物標(biāo)志物狀態(tài)和混合性雌激素在狼瘡中安全性國家評估-狼瘡疾病活動指數(shù)評分進(jìn)行分層。主要目的是基于第24周時BILAG為基礎(chǔ)的復(fù)合狼瘡評估應(yīng)答率，通過多重比較程序-建模分析評估Enpatoran的劑量-反應(yīng)關(guān)系。研究訪視安排在第0周至第24周，隨后為選擇不進(jìn)入長期延長期的參與者提供2周的安全性隨訪期。從第2周至第12周，在臨床耐受的情況下，糖皮質(zhì)激素逐漸減量至潑尼松等效劑量≤5 mg/天。整個研究過程中持續(xù)監(jiān)測不良事件；在所有研究訪視中評估安全性參數(shù)。本試驗已在ClinicalTrials.gov注冊（NCT05162586），長期延長期研究正在進(jìn)行。

研究結(jié)果

2022年5月4日至2024年2月6日期間，對WILLOW隊列A和B的參與者進(jìn)行了入組篩選；共篩選715名參與者，354名被隨機分配并納入隊列B安全性人群（95名至安慰劑組，71名至Enpatoran 25 mg組，74名至50 mg組，114名至100 mg組）。安慰劑組有1名患者被發(fā)現(xiàn)不合格，故從療效分析的全分析集中排除。353名參與者中335名（95%）為女性，18名（5%）為男性，中位年齡41歲（IQR 33-51）。在第24周時，研究未達(dá)到其主要目的，即未發(fā)現(xiàn)Enpatoran在BICLA應(yīng)答率方面存在統(tǒng)計學(xué)顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系（p=0.14）。所有劑量Enpatoran組的BICLA應(yīng)答率均高于安慰劑組（25 mg：71例中41例[58%]；與安慰劑相比的比值比[OR]為2.2 [95% CI 1.1-4.0]；50 mg：74例中36例[49%]；OR 1.5 [95% CI 0.8-2.8]；100 mg：114例中56例[49%]；OR 1.6 [95% CI 0.9-2.8]），而安慰劑組為94例中37例（39%）。最常見的治療中出現(xiàn)的不良事件是腹瀉，Enpatoran 25 mg、50 mg和100 mg組分別有4例（6%）、2例（3%）和2例（2%）參與者發(fā)生，安慰劑組95例參與者中有7例（7%）發(fā)生。嚴(yán)重不良事件報告：Enpatoran 25 mg、50 mg、100 mg組分別有1例（1%）、3例（4%）、5例（4%），安慰劑組有3例（3%）。

研究結(jié)論

在這項中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡參與者的研究中，與安慰劑相比，Enpatoran改善了BICLA應(yīng)答率；然而，基于BICLA應(yīng)答的疾病活動度統(tǒng)計學(xué)顯著劑量依賴性效應(yīng)的主要終點未達(dá)到。所有劑量組的Enpatoran均耐受良好。

參考文獻(xiàn)：Eric F Morand et al. Enpatoran, a Toll-like receptor 7/8 inhibitor, in moderate-to-severe systemic lupus erythematosus: findings from Cohort B of a multicentre, international, double-blind, placebo-controlled dose-finding phase 2 trial.The Lancet, 407, 1809-1824

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