處理復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)的幾種統(tǒng)計(jì)模型

我們都知道，在分析危險(xiǎn)因素和結(jié)局的相關(guān)性時(shí)，如果收集了結(jié)局事件發(fā)生時(shí)間，在滿足一定條件下可以使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。該模型可以在調(diào)整其他協(xié)變量影響下得到所關(guān)注的危險(xiǎn)因素和結(jié)局發(fā)生的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度-風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）。通常情況下，如果對(duì)于納入的個(gè)體來(lái)說(shuō)，結(jié)局事件是單一的（即只發(fā)生一次），且不同個(gè)體之間事件的發(fā)生是獨(dú)立的，那么Cox模型是合適的。

然而，在研究中通常還有一類數(shù)據(jù)，納入的個(gè)體在觀察期內(nèi)會(huì)發(fā)生不止一次結(jié)局事件，且結(jié)局事件可以是一種（例如掉牙齒，從掉第一顆到掉光），也可以是多種（例如研究術(shù)后感染，結(jié)局可以是細(xì)菌感染、真菌感染、病毒感染等）；事件之間可以有先后順序（例如住院事件在前，死亡事件在后），也可以沒(méi)有；不同類事件對(duì)應(yīng)的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)可以相同也可以不同（例如急性心肌梗死患者出院后，罹患出血性卒中和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)不同）。最重要的是，同一個(gè)體的多個(gè)事件之間存在一定的關(guān)聯(lián)，而且事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能隨時(shí)間發(fā)生變化（例如某些疾病輕易不患，患了一次后更容易再發(fā)）。這類數(shù)據(jù)稱為多失效事件數(shù)據(jù)（multivariate failure time data）。

其中，復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)（recurrent event data）是比較特殊的一類，通常是有先后順序，以某種事件的重復(fù)發(fā)生最為常見(jiàn)（也可以有多種結(jié)局事件分別重復(fù)發(fā)生的情況）。對(duì)于這類數(shù)據(jù)的分析，目前較為常見(jiàn)的做法有兩種：1)僅利用首次發(fā)生的事件和時(shí)間信息做Cox模型；2）采用廣義估計(jì)方程（GEE）和隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)事件數(shù)量進(jìn)行建模。前者的問(wèn)題是忽略了結(jié)局事件相關(guān)性，會(huì)導(dǎo)致估計(jì)值的置信區(qū)間不準(zhǔn)確；后者雖可以解決相關(guān)性的問(wèn)題，但未能充分利用時(shí)間信息。

本文將為大家介紹幾種處理復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)更為合適的方法，每種方法都有各自的前提假設(shè)、適用范圍，希望能對(duì)大家解決這類實(shí)際問(wèn)題有所幫助。

AG模型（Andersen-Gill，AG)

AG模型可以簡(jiǎn)單理解為Cox模型在復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)中的推廣。它同樣假設(shè)不同事件的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)相同，且同一危險(xiǎn)因素對(duì)不同事件的影響也相同。該模型由兩部分組成：1. 強(qiáng)度函數(shù)（intensity function）：協(xié)變量如何影響具體時(shí)間點(diǎn)的事件風(fēng)險(xiǎn)；2. 時(shí)間依存（time-dependence）：如果先前發(fā)生的事件對(duì)后續(xù)事件的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，那么這種關(guān)聯(lián)被認(rèn)為是由時(shí)間依存變量體現(xiàn)的；如果協(xié)變量不是時(shí)間依存的，則事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不受過(guò)去事件的影響。因此，如果事件之間的關(guān)聯(lián)可以認(rèn)為是由于已測(cè)量的協(xié)變量引入的，即在調(diào)整了這些協(xié)變量之后事件的發(fā)生是獨(dú)立的，就可以用AG模型來(lái)解決。換句話說(shuō)，如果可以合理假設(shè)事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和過(guò)去有無(wú)發(fā)生、或發(fā)生了多少次事件無(wú)關(guān)，可以使用AG。一般來(lái)說(shuō)，如果研究只是希望得到危險(xiǎn)因素對(duì)結(jié)局的總體影響（the overall effect on the intensity of the occurrence of a recurrent event），AG十分合適。

PWP模型（Prentice, Williams and Peterson，PWP)

PWP的主要思想是根據(jù)隨訪期間先前發(fā)生的事件數(shù)將可復(fù)發(fā)事件分層（strata）。認(rèn)為所有個(gè)體都處于第一個(gè)strata發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)中，但只有在先前strata中有事件的那些個(gè)體才有下一個(gè)strata的風(fēng)險(xiǎn)（先有1才有2，只有發(fā)生過(guò)一次事件的人才有發(fā)生后續(xù)事件的風(fēng)險(xiǎn)）。它可以評(píng)估自研究開(kāi)始（time=0）以來(lái)某危險(xiǎn)因素對(duì)第k個(gè)事件的效應(yīng)；也可以同時(shí)比較同一影響因素對(duì)不同結(jié)局事件的效應(yīng), 例如可以評(píng)估自研究開(kāi)始（time=0）以來(lái)某危險(xiǎn)因素對(duì)第k-1個(gè)事件的效應(yīng)和對(duì)第k事件的效應(yīng)；也可以評(píng)估自k-1個(gè)事件以來(lái)它對(duì)第k個(gè)事件的效應(yīng)。如果假定事件的發(fā)生會(huì)改變后續(xù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，或者危險(xiǎn)因素對(duì)各個(gè)事件的效應(yīng)不同時(shí)，PWP更為合適。例如，事件為重復(fù)發(fā)生的病毒感染，由于首次感染后免疫力的建立，后續(xù)感染的發(fā)生會(huì)受到前次感染的影響。

需要注意的是，在實(shí)踐中，事件重復(fù)次數(shù)很多的個(gè)體通常會(huì)比較少，排序靠后的strata中的個(gè)體數(shù)量少，會(huì)使估計(jì)值不可靠。因此通常需要事先將復(fù)發(fā)事件數(shù)限制為特定數(shù)量，超過(guò)這個(gè)次數(shù)的不納入分析。例如把分析限制在復(fù)發(fā)4次以內(nèi)，超過(guò)第4次的事件不分析。

多狀態(tài)模型（Multi-state models, MSM）

MSM把事件發(fā)生看作是狀態(tài)的一種“轉(zhuǎn)移”，例如健康?患病。這個(gè)模型用轉(zhuǎn)移強(qiáng)度和轉(zhuǎn)移概率兩個(gè)指標(biāo)來(lái)描述這種狀態(tài)變化，且假設(shè)這兩個(gè)參數(shù)都取決于之前所有發(fā)生的歷史事件情況。MSM適合處理個(gè)體在一個(gè)有限數(shù)量（通常是少量的）的特定健康狀況（包括死亡）所定義的狀態(tài)間轉(zhuǎn)移的情況（如下圖）。復(fù)發(fā)事件可看做是個(gè)體在“健康”和“患病”兩種狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移，從而可以應(yīng)用MSM方法。MSM的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，除了可以獲得通常關(guān)注的危險(xiǎn)因素和某個(gè)事件發(fā)生（如“健康?患病”）的關(guān)系，還可以同時(shí)計(jì)算危險(xiǎn)因素對(duì)多個(gè)不同事件（如“健康?患病”，“患病?康復(fù)”這兩種狀態(tài)轉(zhuǎn)移）的不同影響。

“多狀態(tài)轉(zhuǎn)移”的一個(gè)示例。進(jìn)行移植治療的血液病患者，其后續(xù)健康狀況可以假設(shè)有5種情況（痊愈、死亡、基本復(fù)發(fā)、嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重不良事件并恢復(fù)），這些狀況之間可以進(jìn)行“狀態(tài)轉(zhuǎn)移”。基于這些轉(zhuǎn)移的設(shè)定，即可應(yīng)用MSM模型。

均值/速率模型（Marginal means/rates model）

均值速率模型把同一個(gè)體的所有重復(fù)發(fā)生事件視為一個(gè)單個(gè)計(jì)數(shù)過(guò)程，而不考慮個(gè)體內(nèi)復(fù)發(fā)事件的時(shí)間依賴關(guān)系，較AG模型更為靈活簡(jiǎn)單。它適用于事件之間依賴關(guān)系的結(jié)構(gòu)復(fù)雜且未知，并且我們不關(guān)心這種關(guān)系具體是什么時(shí)。均值速率模型得到的是危險(xiǎn)因素和事件之間的率比（rate ratio，RR），而不是其他模型得到的HR。從數(shù)學(xué)推導(dǎo)上說(shuō)，如果沒(méi)有納入時(shí)間依存的協(xié)變量用于考慮前期已發(fā)生的事件對(duì)未來(lái)復(fù)發(fā)的影響，均值速率模型和AG模型得到的點(diǎn)估計(jì)值是一樣的，只是由于使用的方法不同，置信區(qū)間會(huì)不一樣。

脆弱模型（Frailty model）

脆弱模型是一種用來(lái)解決cluster數(shù)據(jù)非獨(dú)立性問(wèn)題的隨機(jī)效應(yīng)模型。脆弱（Frailty）是一個(gè)潛在的無(wú)法直接觀察的東西，不同個(gè)體發(fā)生事件的風(fēng)險(xiǎn)（脆弱）不一樣。該模型中，這些無(wú)法用協(xié)變量描述的因素被看作是隨機(jī)效應(yīng)。重復(fù)事件數(shù)據(jù)可以看做是一種cluster數(shù)據(jù)，每個(gè)個(gè)體是一個(gè)cluster。脆弱模型假設(shè)事件之間的關(guān)聯(lián)是由協(xié)變量和隨機(jī)效應(yīng)導(dǎo)致的，最常見(jiàn)的一種是共享脆弱模型（shared frailty model；假設(shè)脆弱性在cluster間隨機(jī)，cluster內(nèi)相等）。應(yīng)用時(shí)要注意個(gè)體數(shù)、事件數(shù)以及分布要求。當(dāng)隨機(jī)效應(yīng)較大時(shí)，事件數(shù)可以少一些，否則，則需要較大的事件數(shù)才能獲得穩(wěn)定的估計(jì)。

總的來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)事件的分析是一個(gè)不算新、很實(shí)際、可選的方法比較多，但何種方法最優(yōu)又沒(méi)有特別一致結(jié)論的問(wèn)題。一般來(lái)說(shuō)，選擇什么模型首先需要考慮的是需要解答什么樣的科學(xué)問(wèn)題，同時(shí)還要考慮事件數(shù)量、事件和事件發(fā)生的相關(guān)性假設(shè)、危險(xiǎn)因素對(duì)事件的效應(yīng)是否一致、符合生物學(xué)過(guò)程（biological process）的假設(shè)、事件之間的相關(guān)結(jié)構(gòu)（dependence structure）等等。另外，不同模型的基礎(chǔ)理論不同，前提假設(shè)不一，得到的結(jié)果也需要謹(jǐn)慎解讀。

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