提速1000萬倍！清華團隊登上Science：用AI加速藥物發現篩選

人類體內約有 20000 個與疾病相關的蛋白質編碼基因，但目前只有約 10% 被現有藥物成功靶向。

在傳統實驗中，科學家們用“分子對接”來虛擬篩選藥物，這不僅耗時耗錢，也難以覆蓋如此龐大的靶點數量。長久以來，科學家們都在苦苦探索一種更高效、更魯棒的方法。

就在今天，清華大學聯合研究團隊給出了一個新的“解法”，創新地提出了“AI 對比深度學習”框架——DrugCLIP。

據介紹，該框架可實現超高速且高精度的虛擬篩選，其速度最高可比傳統分子對接方法快 10 萬倍，并在多項 in silico 基準測試中持續優于多種基線方法。相關研究成果已發表在權威科學期刊Science上。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9530

該論文的 5 位共同一作均來自清華大學，分別：Yinjun Jia、Bowen Gao、Jiaxin Tan、Jiqing Zheng、Xin Hong。通訊作者為：清華大學萬國數據教授&智能產業研究院（AIR）副院長蘭艷艷、清華大學生命科學學院助理教授張偉、清華大學生命科學學院副教授閆創業、清華大學化學系教授劉磊。

DrugCLIP是什么？

DrugCLIP 的核心創新點是將虛擬篩選重新定義為一種密集檢索（dense retrieval）任務。

具體來說，模型分別將蛋白結合口袋和小分子編碼成向量，并映射到同一個表示空間中，只需比較兩者的相似程度，就能判斷小分子是否可能與蛋白結合。

通過對比學習，模型拉近正樣本蛋白–配體對的表示，拉遠無關分子，從而在海量分子中快速篩出最有可能結合的候選者，使虛擬篩選從高成本計算轉向高效檢索。

圖｜DrugCLIP 框架

1.訓練流程

在預訓練階段，研究團隊提出了 ProFSA 框架，從已有的蛋白結構中生成大規模合成數據。他們基于蛋白質數據庫 PDB 構建了約 550 萬對訓練樣本。

該框架將蛋白內部的短肽片段視作“偽配體”，其周圍區域視作“偽結合口袋”。由于蛋白內部相互作用與蛋白–小分子結合在物理機制上高度相似，這種方式可以在沒有真實配體的情況下，讓模型提前學習結合規律。

隨后，研究團隊對預訓練模型進行了微調，即使用真實解析的蛋白–小分子復合物進行聯合優化。考慮到虛擬篩選中往往無法獲得分子的真實結合構象，他們采用 RDKit 生成隨機構象進行數據增強，使模型更貼近真實應用場景。

最終，在實際篩選時，DrugCLIP 只需計算向量相似度即可完成排序，大幅提升了篩選效率，為超大規模藥物研發提供了現實可行的技術路徑。

2.GenPack 策略

在通過計算機模擬（in silico）和濕實驗（wet-lab）驗證 DrugCLIP 模型的有效性之后，研究團隊將其進一步應用于計算預測得到的蛋白質結構。但 DrugCLIP 對蛋白側鏈的誤差并不敏感，為了進一步釋放預測結構的潛力，研究團隊提出 GenPack（Generation-Packing） 策略。

GenPack 通過在固定蛋白骨架條件下生成候選分子，反向“引導”蛋白口袋進入更有利于結合的狀態，并在隨后進行結構精修。

借助這一策略，DrugCLIP 在 AlphaFold2 預測結構和 apo 結構上的活性分子富集能力均顯著提升，整體性能優于此前常用的基于物理模型的方法。

基于DrugCLIP的全基因組虛擬篩選

研究團隊使用 DrugCLIP 模型對來自 ZINC 和 Enamine REAL 數據庫的 5 億多種類藥小分子進行了大規模虛擬篩選。

整個過程共完成了超過 10 萬億次蛋白–配體打分計算，但僅在一臺配備 8 張 A100 GPU 的計算節點上、約 24 小時內完成，顯示出該方法在效率上的顯著優勢。

最終，他們構建了 GenomeScreenDB 數據庫，覆蓋近 1 萬個人類靶點、2 萬多個結合口袋，共收錄 200 多萬個潛在命中小分子。相關分子結構、對接構象及評分信息均已對外開放，開創了后 AlphaFold 時代藥物研發新范式。

圖｜全基因組虛擬篩選結果的 t-SNE 可視化及示例。

實驗結果

實驗表明，DrugCLIP 速度最高可比傳統分子對接方法快 1000 萬倍。

在對包含約 264 萬個分子的 LIT-PCBA 數據集進行篩選時，傳統分子對接軟件 Glide-SP 需耗時約3 天，而 DrugCLIP 在順序計算模式下僅需 38 秒；在使用 GPU 并行計算時，完成相同計算量所需時間更僅為 0.023 秒。

圖｜在 LIT-PCBA 數據集上的篩選速度對比。

在濕實驗中，DrugCLIP 針對去甲腎上腺素轉運體取得了15% 的命中率，并成功解析了兩種篩選得到的抑制劑與靶蛋白的復合物結構。對于甲狀腺激素受體相互作用因子 12（TRIP12）這一缺乏全配體結構和小分子結合物的靶點，DrugCLIP 僅依賴 AlphaFold2 預測結構便實現了17.5% 的命中率。

圖｜濕實驗的實驗結果。

隨著 AlphaFold3、RoseTTAFold All-Atom 等新一代結構預測模型，以及結構–親和力聯合預測方法的不斷成熟，虛擬篩選正從“快速搜索”邁向“精準決策”。

研究團隊表示，在未來的研究中，將 DrugCLIP 等超高速虛擬篩選框架與新一代結構建模及親和力預測技術相融合，有望在整個人類基因組范圍內實現更深入、更系統的藥物發現研究，有助于構建更精確的“可成藥基因組”圖譜，為提高藥物研發的效率奠定堅實基礎。