中國科學院團隊：基于多智能體強化學習的單細胞基因面板篩選新方法RIGPS

投稿作者：肖濛（中國科學院計算機網絡信息中心特別研究助理，新加坡國立大學研究員）

隨著單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）技術的快速發展，我們得以在單細胞層面觀察基因表達，為疾病研究、藥物開發和精準醫療打開了新大門。

然而，這項技術也帶來了一個巨大挑戰——如何從海量的基因中，精準篩選出最有生物學意義的“關鍵Marker基因”？尤其是大多數測序數據沒有真實標注，在這些沒有標簽（label-free）的數據中，這一任務更是難上加難。

近日，中國科學院計算機網絡信息中心科學數據智能與創新實驗室團隊聯合新加坡科技研究局、杜克-新加坡國立大學醫學院等研究機構，在

IEEE Transactions on Computational Biology and Bioinformatics

傳統方法為何“力不從心”？

在單細胞數據分析中，基因選擇是下游分析（如聚類、可視化、差異基因表達分析）的關鍵前提，也是單細胞分辨率下的基因標注的重要步驟。傳統方法大致可分為三類：

• 降維方法（如 PCA、t-SNE、UMAP）：雖能壓縮數據，但容易丟失關鍵生物學信號。

• 統計方法（如高變基因、差異表達）：對噪聲和稀疏性敏感，易誤篩或漏篩。

• 嵌入式模型或啟發式算法：依賴人工經驗或局部最優，缺乏全局優化能力，穩定性差。

更重要的是，這些方法往往無法在無標簽數據中自適應地識別關鍵基因，也難以處理高維度、高冗余的基因空間。

RIGPS：讓AI像專家一樣“挑基因”

RIGPS 框架的核心思想是：模仿專家的分析過程，用強化學習逐步優化基因選擇策略。如下圖所示，其創新點主要體現在以下三方面：

圖｜框架架構圖

1. 知識集成初始化：站在“巨人”肩膀上

RIGPS 首先整合多種傳統基因篩選方法（如 Seurat、geneBasis、CellBRF 等）的結果，構建一個“先驗知識邊界”，作為強化學習智能體的初始搜索空間。這一過程不僅壓縮了搜索范圍，還有效降低了計算復雜度。

2. 多智能體強化學習：協同探索最優基因組合

RIGPS 為每一個候選基因分配一個“基因智能體（gene agent）”，這些智能體在每一輪迭代中協同決定是否保留或剔除某個基因。通過共享狀態信息和獎勵反饋，智能體們逐步收斂到一個最優基因組合。

3. 專家行為模擬的獎勵機制：無標簽也能“看懂”生物學意義

RIGPS 結合領域專家在進行細胞類別標注任務下的行為邏輯，設計了一個融合生物可分辨性（Biological Distinctiveness）與基因簡潔性（Biomarker Parsimony）的獎勵函數：

• 生物可分辨性：通過聚類結果與偽標簽之間的互信息，衡量當前基因組合對細胞類型的區分能力。

• 基因簡潔性：鼓勵選擇更少的基因，避免冗余，提升模型的泛化能力。

這一機制使得 RIGPS 在無標簽條件下，也能像專家一樣判斷“哪些基因更重要”。

實驗結果：全面領先，性能強悍

研究團隊在 24 個公開 scRNA-seq 數據集上對 RIGPS 進行了系統評估，涵蓋人類、小鼠等多個物種，涉及胰腺、大腦、腫瘤等多種組織類型。

圖｜RiGPS 在多個數據集上取得最優表現

結果表明：在聚類任務中，RIGPS 在 NMI、ARI、Silhouette Index 等指標上全面優于 10 種主流方法，在 19 個數據集中排名第一，在全部數據集上綜合平均排名第一名；在可視化、差異表達、熱圖分析等下游任務中，RIGPS 選出的基因組合展現出更強的生物解釋力。

圖｜RiGPS 所選擇基因在 Puram 數據集上的下游實驗分析

在細胞類型注釋任務中，RIGPS 預處理的數據集同樣表現優異，相較于其他數據預處理方法，處理后的數據集準確率和 F1-score 均顯著提高。

不止于“選基因”：RIGPS的更多亮點

抗噪能力強：在存在批次效應的數據中，RIGPS 依然能穩定識別關鍵基因。

圖｜RiGPS 在具有批次效應的數據加上依然具有優秀的性能

收斂速度快：相比傳統啟發式迭代方法，RIGPS 在更短時間內找到更優解。

圖｜RiGPS 的模擬實驗獎勵函數能讓其具有更高的收斂效率

模型輕量高效：通過自編碼器壓縮狀態空間，顯著降低內存和計算開銷。

圖｜RiGPS 具有良好的擴展能力

基因組合更精簡：在保持高性能的同時，RIGPS 選出的基因數量遠少于其他方法，極大降低后續實驗成本。

圖｜RiGPS 僅需選擇次優方法 1/5的基因，即可達到更優的聚類性能

結語：AI for Science的又一典范

RIGPS 不僅是基因選擇技術的一次飛躍，更是人工智能與生命科學深度融合的典范。它突破了傳統方法對標簽數據的依賴，讓 AI 真正“理解”生物數據的結構與意義。

未來，RIGPS 有望在腫瘤早篩、免疫治療、細胞療法等領域發揮重要作用，助力精準醫學邁向新高度。

論文信息：

Xiao, M., Zhang, W., Huang, X., Zhu, H., Wu, M., Li, X., & Zhou, Y. (2025). Knowledge-Guided Gene Panel Selection for Label-Free Single-Cell RNA-Seq Data: A Reinforcement Learning Perspective. IEEE Transactions on Computational Biology and Bioinformatics. 2025

本項目受中國科學院戰略性先導科技專項（XDA0460101）、國家自然科學基金重點項目（No.92470204）、北京市自然科學基金（No.4254089）青年項目、中國科學院計算機網絡信息中心基本科研業務費“科學地平線”（SciHorizon）平臺的資助。

實驗室介紹：科學數據智能與創新實驗室（Data Intelligence for Scientific Innovation Lab）簡稱DI4Science Lab或DSL，聚焦于研發面向科學大數據的新一代人工智能技術，融合多學科領域知識，助力解決復雜科學問題，構建跨學科創新應用，提升科研創新效率，支撐學科發展。實驗室匯聚了來自于人工智能、大數據、管理科學以及跨學科領域的專家學者，重點聚焦于負責任的AI4Science、科學大數據知識計算、新一代科學智能應用等研究方向。