共悅-深緩以至愈，長明照新途： 許銳教授從DB03到DB09為HER2晚期乳癌標定治愈之向

*僅供醫學專業人士閱讀參考

DESTINY-Breast系列研究正重新定義HER2陽性晚期乳腺癌的療效邊界。

2026年歐洲腫瘤內科學會乳腺癌年會（ESMO BC）與2026年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）相繼召開，全球乳腺癌領域的目光聚焦于同一方向。DESTINY-Breast03（DB03）研究探索性分析首次提出了“深度部分緩解（deep PR）”這一全新的療效評價維度[1]。緊接著，DESTINY-Breast09（DB09）研究的探索性分析數據在ASCO公布，揭示德曲妥珠單抗（T-DXd）聯合帕妥珠單抗（P）一線治療的患者深度緩解特征、治療持續時間與臨床結局的關聯，證實超過半數患者可進入“深度緩解譜系”[2]。從“長期控制”到“接近治愈”，T-DXd正在不斷重塑我們對晚期乳腺癌治療的認知。

醫學界腫瘤頻道特別邀請廣東省中醫院乳腺病專科醫院許銳教授，系統圍繞DB03研究與DB09研究的最新數據，剖析其臨床意義，并展望該成果對HER2陽性乳腺癌未來治療路徑可能帶來的深刻影響，以期能為廣大醫療同道提供重要參考和啟示。

破界·療效之問

CR率攀升背后的未竟之需

HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的20%-25%，侵襲性強、疾病進展迅速[3-5]。盡管抗HER2靶向治療大幅改善了患者預后，但疾病一旦進入晚期階段即為不可治愈。在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的III期臨床研究中，隨著治療手段的不斷迭代，完全緩解（CR）率提升顯著。CLEOPATRA研究確立的紫杉醇聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗（THP）方案將中位總生存期（OS）延長至57.1個月，但CR率僅約5.5%，mPFS 18.7個月，這意味著絕大多數患者終將面臨疾病進展[6,7]。PHILA研究中，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗與多西他賽（TH+Pyro）將CR率提升至8.4%[8]。DB09研究中，T-DXd聯合帕妥珠單抗（T-DXd+P）在全球人群中CR率達15.4%，中國亞組更高達21.6%[9]，提示CR正從少數患者的治療結局演變為可重復獲得的療效終點。

在這一背景下，CR的臨床意義尤為突出。CLEOPATRA研究的探索性分析顯示，早期治療達到CR的患者的mPFS達65.1個月，生存獲益顯著延長；而部分緩解（PR）患者的mPFS僅16.8個月，疾病穩定（SD）患者僅10.6個月[10]。荷蘭一項長期隨訪研究追蹤了717例接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性晚期患者，結果顯示達到CR的患者10年OS率達到52%，而未達CR者僅7%[11]，可見CR與長期生存之間的強關聯，但它是否足以被認定為“潛在治愈”的臨床信號，仍有待深入探尋。

立標·深度之辨
DB03首次定義深度PR，重塑緩解分層

要回答這個問題，必須先正視一個長期被忽視的盲區。PR是一個內部異質性巨大的“混合人群”，實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1將PR定義為腫瘤直徑總和縮小≥30%[12]。在這一標準下，縮小31%與縮小80%的患者被歸入同一緩解等級，而兩者的長期預后可能天差地別，而這種“一刀切”的評估方式掩蓋了那些真正能夠從持續治療中深度獲益的亞組[13]。

2026年ESMO BC上公布的DB03研究的探索性分析[1]，首次系統性地揭開了這一盲區的面紗。研究將確認的PR細分為“深度PR”與“非深度PR（Non-deep PR）”：前者要求靶病灶直徑總和較基線縮小≥80%至<100%，或靶病灶達到CR且非靶病灶部位未達到CR并無疾病進展（PD）；后者則涵蓋其余PR患者。結果令人深思：深度PR患者所達成的長期結局，總體上與CR患者相當，而與非深度PR患者之間則呈現出顯著差距：CR患者、深度PR患者與非深度PR患者的12個月PFS率分別為93.9% vs 95.1% vs 73.8%；48個月PFS率分別為77.2% vs 66.6% vs 28.3%。在治療持續時間上，CR與深度PR患者的持續緩解時間（DoR）均未達到（NE），深度PR患者的中位治療持續時間達32.1個月，接近CR患者的35.6個月，而非深度PR患者僅14.7個月 [1]。

圖1 研究中腫瘤療效評價的定義

深度PR的提出，不僅填補了PR人群內部的風險分層空白，更昭示著一個重要方向——它可作為新的療效評估維度，讓更多患者有機會從T-DXd長期治療中獲益，也為其在一線治療聯合方案中的臨床驗證奠定了理論基礎。

概念既立，尚需驗證。DB09研究正是將這把新尺規，在一線人群中加以檢驗。

證道·臨床之實
DB09夯實深度PR療效價值

DB09研究的探索性分析[2]將深度PR的概念推向一線，并驗證了T-DXd+P方案的臨床價值。這項納入1157例既往未經抗HER2系統治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者的III期試驗，按1∶1∶1隨機分配至T-DXd+P、T-DXd+安慰劑或THP組。在T-DXd+P組377例可評估療效的患者中，58例達到CR，141例達到深度PR（≥80%至<100%），127例達到非深度PR（腫瘤縮小≥30%且＜80%），CR+深度PR的患者占比約53%，這意味著超過半數患者進入“深度緩解譜系”。

圖2 T-DXd+P治療組腫瘤緩解的患者分布

令人矚目的是，這些進入深度緩解譜系患者，其生存結局呈現出高度的一致性。在T-DXd+P方案治療下，CR組24個月PFS率為85.1%，深度PR組為80.0%，絕對差異僅5.1%；而深度PR組與非深度PR組的絕對差異達15.7%。中位DoR同樣接近：CR組尚未達到，深度PR組為39.2個月。治療持續時間上，CR組28.0個月，深度PR組25.4個月，均顯著高于非深度PR組的20.6個月。這種高度吻合的生存曲線，強有力地支持了深度PR或可視為療效判斷中的“功能性CR”——當腫瘤退縮至原體積20%以下時，雖未達影像學完全清除，但疾病可從“持續進展”轉為“可被藥物長期穩態控制”的狀態，提示深度PR患者可能在長期堅持治療下獲得趨近CR的療效。而非深度PR組較前兩者的療效差異明顯較大，提示80%的縮瘤幅度可能對應著腫瘤負荷控制的臨界點。另一方面，在THP對照組中，深度PR組的24個月PFS率僅約為60%，與T-DXd+P組的絕對差異達20%，提示即便同樣達到深度PR，T-DXd+P組所達成的療效可能更接近CR狀態，這背后，是藥物機制與聯合方案所帶來的深層優勢。

圖3 T-DXd+P治療組不同緩解類別患者的PFS

進一步分析緩解的時間軌跡，更有啟發：非深度PR患者達到緩解的中位時間僅需1.5個月，在治療早期即可實現；而CR和深度PR患者達到最佳緩解的中位時間分別為8.4個月和9.6個月，這提示患者在治療早期雖可看到腫瘤縮小，但此時的縮小幅度遠未達到“深度”，殘留的病灶仍可能導致疾病進展。深度緩解需要藥物持續作用數月才能逐漸實現。更為關鍵的是，在意向治療（ITT）人群中，80%的患者在24個月時可達到腫瘤的最佳縮小幅度。這提示，緩解不是瞬間達成的靜態終點，而是隨治療持續演化的動態軌跡。通過持續的T-DXd+P方案治療，患者的緩解程度可能隨時間逐步提升，從而獲得更大的生存獲益。這一發現，使深度PR具備了作為獨立療效評價層級與治療目標升級的循證基礎。

圖4 T-DXd+P治療組不同緩解類別患者的緩解特征

深度持久的疾病控制，離不開可耐受的安全性的支撐。DB09研究的最新安全性數據顯示，T-DXd+P治療中達到深度PR的患者，其≥3級治療相關不良事件的暴露調整發生率（EAIRs）為0.28例/患者年，顯著低于SD/PD患者的0.57例/患者年。這表明，T-DXd帶來的深度緩解不僅與更長的生存相關，也伴隨著更優的獲益-風險比，為長期治療策略提供了重要保障[2]。

DB09以詳實的數據，將深度PR從概念確立為可量化的臨床終點。當這一新維度被充分驗證之后，一個更宏大的問題自然浮現：深度緩解的終極指向，究竟是什么？

致遠·治愈之望
從“深度緩解”到“潛在治愈模型”

隨著抗HER2治療方案的迭代，HER2陽性晚期乳腺癌患者的預后已大幅改善，也讓“晚期治愈”的目標變得觸手可及。傳統意義上，"治愈"意味著癌細胞的徹底根除。但在轉移性乳腺癌的診療中，這一標準過于嚴苛。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）發布轉移性乳腺癌（MBC）臨床實踐指南提出了更具現實意義的定義：“治愈”并非摧毀每一個癌細胞，而是使疾病長期無害，即無臨床顯著的不良影響[14]。一項針對HER2陽性轉移性乳腺癌的綜述提示，“治愈”的定義應為影像學完全緩解持續至少10年，且CR是患者長期生存的關鍵預測因素[13]。

那么，誰更接近“治愈”？一項綜述系統回顧了HER2陽性晚期乳腺癌長期緩解者的特點，提出潛在治愈人群的臨床特征包括：初診晚期、寡轉移或低腫瘤負荷、系統治療后達到CR或深度緩解；病理特征包括：HER2強依賴、無PIK3CA等有害突變、腫瘤浸潤性免疫細胞富集[13]。有多項研究也證實部分達到CR或無疾病證據（NED）的患者確實更容易獲得長期獲益[13-16]。其中，NED指腫瘤患者經過治療以后使用現有檢查方法未發現腫瘤殘留的跡象，強調現階段可發現的腫瘤已經從患者體內完全清除[15]。另外，在DB03研究與DB09研究顯示，深度PR雖仍有可觀測病灶，但腫瘤負荷已較低，殘留的腫瘤細胞已不足以驅動疾病快速進展；在維持治療下，其最佳緩解程度與長期結局能夠與CR狀態高度接近，提示深度PR或可定義為“接近NED的動態狀態”[1,2]。

圖5 HER2陽性晚期乳腺癌患者對抗HER2治療長期響應的可能特征

臨床中有多少患者能更接近“治愈”？DB09研究的探索性分析給出了初步答案——在T-DXd+P組可評估患者中，CR與深度PR合計占比達53%，意味著超過半數患者可進入深度緩解譜系，使“潛在治愈”從少數患者的偶然結局，轉變為多數患者可及的臨床目標。從早期研究的“不足兩成”到如今的“過半數”，DB09研究首次昭示：在HER2陽性晚期乳腺癌中，“治療反應深度”可能比“治療是否有效”更接近“治愈”的本質。這一認知的躍遷，有望為初診IV期、低腫瘤負荷、系統治療后達到CR與深度PR等可能具有潛在治愈可能的患者，帶來長期疾病緩解乃至臨床治愈的希望，推動HER2陽性晚期乳腺癌的治療目標向可被量化評估、長期追蹤的“接近治愈”轉變。

藍圖已然繪就，但藍圖本身并非抵達。從“深度緩解”到“真正治愈”之間，還橫亙著多少未知的變量與待解的難題？

守真·未完的答卷
如何從深度緩解走向治愈？

在2026 ASCO年會上，DB09研究的探索性分析結果首次在HER2陽性晚期乳腺癌一線人群中，為“治愈”這一終極命題提供了可量化、可分層、可追蹤的臨床坐標。

然而，在晚期語境下，“治愈”絕非一朝一夕的二元開關，而是一場需要時間與證據共同書寫的遞進式證明。當前，最合理的臨床分層終點應兼顧療效持久性與停藥可行性，即遵循一條清晰的遞進鏈條——即深度緩解（CR/深度PR）→ 長期PFS（≥5年）→ 治療-free緩解（≥2年 + ctDNA陰性）→ 潛在治愈（OS平臺期）。

通往真正治愈的路上，仍矗立著三重需時間與證據攻克的驗證關卡：其一，ctDNA 指導下的 MRD 檢測雖可識別影像學隱匿的分子殘留[17]，有望為深度緩解的分子層面提供佐證并篩選潛在治愈人群，但 ctDNA 指導停藥的可行性尚缺乏前瞻性證據，正在進行的 HEROES 研究或將填補這一空白；其二，OS平臺期的確立絕非朝夕之功，參考CLEOPATRA研究經驗，通常需5-8年長期隨訪方能判定；其三，達到深度 PR 后能否安全停藥或轉換維持方案，同樣缺乏前瞻性依據，而功能性治愈亞群是否存在、其分子特征與臨床表型如何界定，目前亦無統一標準[13]。

填補上述空白，有賴于更敏銳的檢測工具與更充裕的隨訪周期。ctDNA-MRD 動態監測可捕獲影像學之外的分子殘留，輔助識別最接近治愈的個體；影像學 NED 追蹤可實時映射緩解的持續性；設計嚴謹的停藥觀察隊列有望為治療降階梯提供可行性證據；而長期 OS 隨訪是否出現平臺期，終將是驗證群體治愈的終極標尺。目前 DB09 研究的 OS 數據尚不成熟（成熟度約 16%，HR=0.84），隨著隨訪時間延長，平臺期或有望浮出水面[9]。

縱使前路仍有待解之題，DB09研究的價值已然清晰——它在HER2陽性晚期乳腺癌的治療版圖上，首次為“治愈”標注了可量化、可分層、可追蹤的坐標方位。

這份答卷尚未完筆，但它已經開始定義——誰最接近治愈。

專家簡介

許 銳 教授

? 主任醫師，教授，碩士研究生導師

? 廣東省中醫院乳腺病專科醫院副院長

? 第四屆羊城好醫生，醫院臨床技術菁英人才

? 中華中醫藥學會乳腺病分會副秘書長

? 廣東省中醫藥學會乳腺病專業委員會主任委員

? 廣東省醫學會乳腺病學分會副主任委員

? 廣東省醫院協會乳腺科管理專業委員會副主任委員

? 《中國普通外科雜志》青年編委

? 2017及2023 中華中醫藥學會科學技術二等獎

? 2018 CBCS乳腺腫瘤菁英賽（MDT競賽 ） 全國總冠軍

? 2019 高等學校科學研究優秀成果二等獎

? 2023 廣東省科技進步二等獎

參考文獻：

[1] Hamilton E, et al. The value of experiencing deep partial response in the context of long-term outcomes in patients with HER2+ metastatic breast cancer: A DESTINY-Breast03 exploratory analysis. 2026 ESMO BC 453P.

[2] Park YH, et al. A DESTINY-Breast09 analysis of treatment duration and clinical outcomes by best response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P). 2026 ASCO 1021.

[3] Konecny G, et al. Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2003 Jan 15;95(2):142-53.

[4] Yardley DA, et al. Treatment patterns and clinical outcomes for patients with de novo versus recurrent HER2-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2014 Jun;145(3):725-34.

[5] Lobbezoo DJ, et al. Prognosis of metastatic breast cancer: are there differences between patients with de novo and recurrent metastatic breast cancer? Br J Cancer. 2015 Apr 28;112(9):1445-51.

[6] Baselga J, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.

[7] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[8] Ma F, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023 Oct 31;383:e076065.

[9] Tolaney SM, et al. Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2026 Feb 5;394(6):551-562.

[10] Debien V, et al. The Impact of Initial Tumor Response on Survival Outcomes of Patients With HER2-Positive Advanced Breast Cancer Treated With Docetaxel, Trastuzumab, and Pertuzumab: An Exploratory Analysis of the CLEOPATRA Trial. Clin Breast Cancer. 2024 Jul;24(5):421-430.e3.

[11] Steenbruggen TG, et al. Radiological complete remission in HER2-positive metastatic breast cancer patients: what to do with trastuzumab? Breast Cancer Res Treat. 2019;178(3):597-605.

[12] Eisenhauer EA, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47.

[13] Tarantino P, et al. Aiming at a Tailored Cure for ERBB2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2022 Apr 1;8(4):629-635.

[14] Pagani O, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 7;102(7):456-63.

[15] Kobayashi T, et al. Possible clinical cure of metastatic breast cancer: lessons from our 30-year experience with oligometastatic breast cancer patients and literature review. Breast Cancer. 2012 Jul;19(3):218-37.

[16] He X, et al. A new paradigm for classifying and treating HER2-positive breast cancer. Cancer Rep (Hoboken). 2023 Aug;6(8):e1841.

[17] Amato O, et al. Circulating tumor DNA validity and potential uses in metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2024 Mar 12;10(1):21.

本內容來自于北京慢性病防治與健康教育研究會的乳腺腫瘤精準防治體系建設與賦能項目，感謝第一三共（中國）投資有限公司支持。

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。