一文吃透NSCLC免疫治療：新輔助/輔助/圍術(shù)期三大模式證據(jù)全梳理 | 頂刊綜述

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圍術(shù)期免疫治療，哪些患者真正“賺到了”？

整理 | 靜秋

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)徹底改變了晚期NSCLC的治療格局。基于其在晚期中的成功，研究者將目光前移至早期階段，旨在利用手術(shù)前完整的腫瘤微環(huán)境和系統(tǒng)性免疫，更有效地激發(fā)抗腫瘤T細胞應答并建立免疫記憶。

近日，JCO Oncology Practice在線發(fā)表了一篇權(quán)威綜述，系統(tǒng)梳理了目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準及在研的圍術(shù)期免疫治療策略，為臨床實踐提供了重要參考[1]。

圖1：研究截圖

三大免疫治療模式拆解

本綜述聚焦于靶向PD-1/PD-L1及CTLA-4的免疫藥物，圍繞三大治療模式展開分析：

• 輔助治療：手術(shù)切除及輔助化療后，給予ICIs單藥鞏固。

• 新輔助治療：術(shù)前給予ICIs聯(lián)合或不聯(lián)合化療，旨在縮瘤降期、提高R0切除率。

• 圍術(shù)期治療：即“新輔助+輔助”模式，術(shù)前新輔助聯(lián)合免疫，術(shù)后繼續(xù)免疫維持。

通過對比CheckMate 816、IMpower010、KEYNOTE-671、AEGEAN及CheckMate 77T等關(guān)鍵Ⅲ期試驗，綜述分析了不同策略的證據(jù)等級。

數(shù)據(jù)說話：圍術(shù)期免疫大幅延長肺癌患者生存

01

輔助治療：

IMpower010（阿替利珠單抗）：針對Ⅱ-ⅢA期患者，輔助化療后使用阿替利珠單抗，在PD-L1≥1%的人群中，3年無病生存期（DFS）率為60%，顯著優(yōu)于對照組的48%（HR 0.66）。但最終分析未顯示總生存期（OS）的統(tǒng)計學顯著獲益。需注意，該研究入組了EGFR突變和ALK融合患者，但亞組分析顯示ALK重排患者未明確獲益。

PEARLS/KEYNOTE-091（帕博利珠單抗）：針對ⅠB-ⅢA期患者，帕博利珠單抗輔助治療顯著改善了總體人群的中位DFS（53.6個月vs 42.0個月，HR 0.76）。

表1：輔助治療藥物的臨床試驗

02

圍術(shù)期治療：

盡管新輔助化療聯(lián)合免疫（如CheckMate 816）已顯示獲益，但圍術(shù)期模式的“鞏固”價值在以下研究中得到確證：

KEYNOTE-671（帕博利珠單抗）：針對Ⅱ-ⅢB期患者，圍術(shù)期帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位無事件生存期（EFS）達到47.2個月，而對照組僅為18.3個月（HR 0.58）；24個月OS率分別為80.9%和77.6%（P=0.02）。病理完全緩解（pCR）率分別為18.1% vs 4.0%。

CheckMate 77T（納武利尤單抗）：針對ⅡA-ⅢB期患者，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療+術(shù)后納武利尤單抗輔助。結(jié)果顯示，圍術(shù)期組中位EFS尚未達到，而化療組為18.4個月（HR 0.63）。pCR率分別為25.3% vs 4.7%。

AEGEAN（度伐利尤單抗）：針對ⅡA-ⅢB（N2）期患者，圍術(shù)期度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的12個月EFS率為73.4%，顯著優(yōu)于對照組的64.5%（HR 0.68）；pCR率分別為17.2% vs 4.3%，且R0切除率高達94.7%。

療效亞組分析顯示，無論PD-L1表達水平或鱗狀/非鱗狀組織學類型，圍術(shù)期免疫治療的EFS獲益基本一致。在CheckMate 816中，ⅢA期、非鱗癌及高腫瘤突變負荷（TMB≥12.3mut/Mb）患者獲益更為顯著。

表2：新輔助治療試驗

療效亮眼但風險不能忽視！圍術(shù)期免疫不良反應全解析

圍術(shù)期免疫治療的安全性總體可控，但免疫相關(guān)不良事件（irAEs）需重點關(guān)注：

KEYNOTE-671中，帕博利珠單抗組的3-4級不良事件（AE）發(fā)生率為45%，高于化療組的38%。

CheckMate 77T中，納武利尤單抗組有11%的患者因AE導致治療中斷（化療組為3.9%），且報告了2例因免疫相關(guān)性肺炎導致的死亡。

NADIM II研究中，納武利尤單抗組的3-4級irAEs發(fā)生率為19%，高于對照組的10%。

最常見的irAE為甲狀腺炎（如CheckMate 77T中發(fā)生率為11%）。總體而言，圍術(shù)期免疫治療未增加顯著的手術(shù)并發(fā)癥，但臨床需密切監(jiān)測免疫性肺炎等致命性AE。

表3：圍手術(shù)期臨床試驗

臨床啟示：

該綜述強有力地證實，圍術(shù)期免疫治療已成為可切除NSCLC（尤其是Ⅱ-Ⅲ期）的標準策略。特別是KEYNOTE-671和CheckMate 77T所展示出的顯著EFS延長，是肺癌圍術(shù)期治療史上的重大進步。生物及臨床前證據(jù)表明，新輔助治療可觸發(fā)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫、促進免疫記憶并清除微轉(zhuǎn)移灶，其理論優(yōu)勢與臨床數(shù)據(jù)相呼應。

未來三大攻堅方向！早期肺癌免疫還有哪些未解難題？

1、輔助階段的必要性存疑：對于新輔助治療后已達pCR的患者，后續(xù)輔助治療能否帶來額外獲益？KEYNOTE-671、CheckMate 77T等研究并非為此特定人群設計。正在進行的INSIGHT試驗（評估pCR患者接受度伐利尤單抗輔助治療）或?qū)⑻峁┐鸢浮?/p>

2、無pCR患者的困境：未達主要病理緩解（MPR）的患者預后仍差，如何在此類人群中強化或轉(zhuǎn)換治療是未來重點。

3、新型聯(lián)合方案的探索：綜述提及了NEOPredict（納武利尤單抗+LAG-3抑制劑）及NeoCOAST-2平臺研究。NeoCOAST-2中，Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗組的pCR率達到35.2%，提示新型ADC藥物或雙抗的加入可能進一步提升療效。此外，MERMAID-1研究正在探索基于ctDNA的微小殘留病灶（MRD）指導輔助治療的價值。

小結(jié)

以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎的圍術(shù)期免疫治療已成為NSCLC治愈性治療的核心組成部分。未來，通過生物標志物精準篩選獲益人群、優(yōu)化圍術(shù)期治療周期、以及開發(fā)更多聯(lián)合治療策略，將是推動早期肺癌走向“治愈”的關(guān)鍵方向。

參考文獻：

[1] Fankuchen O, Punekar S, Velcheti V. Current Roles of Neoadjuvant and Perioperative Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer.JCO Oncol Pract. 2026;00:1-8.

責任編輯：碧瑤

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