J Clin Invest?|?何勇/段亞君合作揭示肝纖維化機械力轉導調控關鍵“剎車”機制

肝纖維化是多種慢性肝損傷的共同病理結局，其病因涵蓋病毒性肝炎、酒精濫用、代謝相關脂肪性肝病等。全球范圍內，肝纖維化及其終末期并發癥—肝硬化和肝細胞癌—已成為肝病相關死亡的兩大主因【1, 2】。盡管臨床需求迫切，FDA迄今尚未批準任何一款特異性抗肝纖維化藥物。肝纖維化是損傷-再生-修復過程綜合病理反應的結果，其本質在于慢性肝損傷誘導的“傷口愈合反應”持續失控，這一過程涉及多個環節：肝細胞損傷破壞肝臟穩態，炎癥免疫反應失衡，并最終驅動肝星狀細胞（Hepatic stellate cell, HSC）活化，導致大量細胞外基質過度沉積【3】。其中，HSC活化被視為肝纖維化發生發展的核心事件【4】。因此，闡明HSC活化的精細調控機制，可能是突破治療瓶頸的關鍵突破口。

近年來，力學生物學研究表明，細胞外基質硬度升高可通過細胞骨架重塑驅動HSC活化，其中由肌動蛋白與肌球蛋白組裝成的肌動球蛋白（actomyosin）收縮系統產生的細胞內張力，是啟動FAK、YAP/TAZ等促纖維化通路的關鍵驅動力【5-8】。然而，HSC活化過程中控制肌動球蛋白組裝、調控HSC機械力轉導穩態的關鍵分子機制尚不清晰。

近日，中國科學院上海藥物研究所何勇課題組聯合中國科學技術大學段亞君團隊在國際綜合性學術期刊Journal ofClinicalInvestigation在線發表題為ITGBL1-MYH9 interaction in hepatic stellate cells acts as amechano-regulatorcontrolling liver fibrosis in mice的研究論文。該論文發現整合素β樣蛋白1（ITGBL1）作為HSC自分泌的負反饋保護因子，通過其與肌球蛋白重鏈9（MYH9）的相互作用維持HSC力學穩態，從而遏制肝纖維化進程。ITGBL1-MYH9互作調控區別于傳統肝纖維化信號調控通路，為抗纖維化治療或改善提供了新方向與理論依據。

本研究發現，HSC特異性表達的ITGBL1作為一種結構獨特的整合素樣相關蛋白，在小鼠和人群肝纖維化的活化HSC中顯著上調，其上調依賴于TGFβ1信號，而非其它炎癥信號和細胞外基質硬度。為深入闡明ITGBL1在HSC上的生物學功能，本研究通過構建HSC特異性Itgbl1敲除鼠 (Lrat-Cre+ Itgbl1f/f)，利用多種肝纖維化小鼠模型，令人意外地發現，HSC缺乏Itgbl1顯著加劇肝纖維化，而HSC過表達ITGBL1則能有效抑制HSC激活，減輕膠原沉積。這提示ITGBL1在HSC升高并非促纖維化，而是充當自分泌負反饋保護因子。進一步通過整合轉錄組學、空間轉錄組學和蛋白質組學等多組學手段分析發現，ITGBL1通過直接結合MYH9（即非肌肉肌球蛋白IIA重鏈，NMHC IIA），促進其Ser1943位點磷酸化，干擾其介導的肌纖維絲組裝和肌動蛋白-肌球蛋白復合物形成，從而破壞細胞骨架的有序排列，降低HSC收縮力，阻斷異常機械力信號的持續放大，最終遏制肝纖維化進程。

為驗證這一關鍵靶點的因果邏輯，本研究進一步構建了HSC特異性Myh9缺陷小鼠(Lrat-Cre+ Myh9f/f)，發現HSC缺乏Myh9顯著緩解飲食誘導的肝纖維化。更關鍵的是，在HSC特異性Itgbl1敲除小鼠中，進一步利用AAV6介導的靶向HSC沉默Myh9表達，可顯著逆轉ITGBL1缺失所致的肝纖維化加重表型，確證ITGBL1的抗纖維化功能依賴于MYH9介導的機械力信號的調控。最后，基于代謝相關脂肪性肝炎患者肝組織的單細胞測序以及空間轉錄組學數據分析顯示，ITGBL1與MYH9在活化HSC中協同高表達，且與肝纖維化程度及細胞骨架重塑密切相關，以上結果表明ITGBL1與 MYH9的相互作用是控制HSC機械力轉導穩態的關鍵開關。

總而言之，該研究突破傳統以化學信號為研究核心的肝纖維化調控理論，揭示了ITGBL1-MYH9相互作用作為細胞機械力感受器的負反饋制動機制，闡明了ITGBL1是HSC活化過程中機械力轉導的關鍵“剎車”分子。這一發現不僅加深了對肝纖維化發病機制的理解，更為開發靶向機械力轉導通路的新型抗纖維化藥物提供新靶點。

上海藥物研究所與中國科學技術大學聯合培養博士研究生李義欣，北京大學第一醫院王艷、付星寰以及寧波大學附屬第一醫院童晨壕為論文共同第一作者，何勇研究員和段亞君教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/203412

制版人：十一

參考文獻

1.Gan C, Yuan Y, Shen H, Gao J, Kong X, Che Z, et al. Liver diseases: epidemiology, causes, trends and predictions.Signal Transduct Target Ther.2025;10(1):33.

2.Devarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, Nartey YA, Pose E, and Kamath PS. Global burden of liver disease: 2023 update.J Hepatol.2023;79(2):516-37.

3.Kisseleva T, and Brenner D. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2021;18(3):151-66.

4.Schwabe RF, and Brenner DA. Hepatic stellate cells: balancing homeostasis, hepatoprotection and fibrogenesis in health and disease.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2025;22(7):481-99.

5.Mascharak S, Guo JL, Griffin M, Berry CE, Wan DC, and Longaker MT. Modelling and targeting mechanical forces in organ fibrosis.Nat Rev Bioeng.2024;2(4):305-23.

6.Geng Y, and Schwabe RF. Hepatic stellate cell heterogeneity: Functional aspects and therapeutic implications.Hepatology.2025.

7.Shi Z, and Rockey DC. Actin cytoskeletal dynamics in hepatic myofibroblasts and fibrosis.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2026.

8.Vicente-Manzanares M, Ma X, Adelstein RS, and Horwitz AR. Non-muscle myosin II takes centre stage in cell adhesion and migration.Nat Rev Mol Cell Biol.2009;10(11):778-90.

學術合作組織

（*排名不分先后）

推薦直播

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘