上海
以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點阻斷療法是晚期腫瘤治療的重大突破，但約40%-60%的PD-L1陽性患者因原發性或獲得性耐藥未能從中獲益，且免疫相關不良反應發生率居高不下。如何從根本上解除PD-L1介導的免疫抑制、開發兼具口服便利性與低毒性的替代策略，是當前腫瘤免疫治療領域亟待突破的核心瓶頸。近年來，促進PD-L1蛋白經泛素-蛋白酶體系統選擇性降解，而非僅阻斷其與PD-1結合，被公認為克服耐藥的關鍵方向。
近日，宣武醫院薛新穎/上海中醫藥大學劉三宏/海軍軍醫大學張衛東教授團隊在Cell Reports Medicine發表題為Repurposed Ethoxzolamide Reprograms Antitumor Immunity through β-TrCP-Dependent PD-L1 Ubiquitination的研究論文。
該研究發現經典碳酸酐酶抑制劑依索唑胺（Ethoxzolamide, EZA）可直接結合E3泛素連接酶β-TrCP的Leu387殘基，促進GSK3β介導的PD-L1在Thr180/Ser184位點的磷酸化，進而驅動K48連接的多聚泛素化并經蛋白酶體途徑降解，從源頭上解除PD-L1對T細胞的免疫抑制。在肺癌和結腸癌荷瘤小鼠模型中，口服依索唑胺表現出顯著抗腫瘤療效，其單藥療效與抗PD-L1抗體相當，且與抗CTLA-4抗體聯用可產生協同效應，達到與“抗PD-L1+抗CTLA-4”雙抗體聯合相當的抑瘤水平。在AOM/DSS誘導的炎癥相關結直腸癌模型中，依索唑胺同樣顯著降低腫瘤負荷并重塑免疫活化微環境。臨床轉化層面，研究團隊回顧性納入接受新輔助化療免疫治療的局部晚期非小細胞肺癌患者，發現高PD-L1/低β-TrCP特征與更長的生存期顯著相關。該工作在機制層面揭示了依索唑胺通過β-TrCP依賴性PD-L1泛素化降解協同增效免疫治療的原理。
首都醫科大學宣武醫院博士研究生林旭雯、上海中醫藥大學交叉科學研究院王群副研究員及博士研究生許夢婷為共同第一作者；宣武醫院薛新穎教授、上海中醫藥大學交叉科學研究院劉三宏研究員及海軍軍醫大學張衛東教授為本文共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266637912600337X
制版人：十一
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