上海
急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia, AML) 是成人最常見的急性白血病類型，而白血病干細胞 (leukemia stem cells, LSCs) 是驅動AML耐藥和復發的關鍵根源【1-2】。因此，鑒定能夠特異性清除LSCs而保留正常造血功能的新型藥物靶標，是當前AML治療領域的重要挑戰。近年，RNA結合蛋白 (RNA binding proteins, RBPs) 成為血液腫瘤和多種實體腫瘤治療的新興靶點。研究團隊前期工作發現，RBM5能夠通過非經典轉錄調控功能直接激活原癌蛋白HOXA9，促進AML細胞系生長【3】。然而，RBM5在體內疾病模型中的功能，及其對LSCs與正常造血干細胞的差異化調控作用，仍是亟待闡明的問題。
近日，蘇州大學徐鵬教授、蘇州大學附屬第一醫院吳德沛教授聯合美國圣裘德兒童研究醫院李春亮教授在Leukemia雜志在線發表題為Rbm5 sustains leukemia stem cells through a Myc-driven transcriptional circuitry的研究論文。該研究利用Rbm5造血系統特異性敲除小鼠模型，系統揭示了Rbm5在體內選擇性維持LSCs自我更新而不影響正常造血干細胞的新功能，并創新性地發現RBM5通過與MYC物理相互作用、維持其蛋白穩定性及全基因組占位，從而維持MYC下游轉錄網絡的全新機制，為靶向RBM5特異性清除LSCs提供了關鍵的治療窗口。
【研究亮點】
①首次在體內條件性敲除模型中證實RBM5對LSCs與正常HSCs的差異化調控——選擇性維持LSCs自我更新而對正常造血并非必需，為靶向RBM5清除LSCs提供了堅實的治療窗口；②揭示RBM5-MYC物理相互作用維持MYC蛋白穩定性及全基因組靶位點招募的全新機制，將RBP功能從轉錄調控拓展至癌蛋白穩定層面；③單細胞測序、人原代AML樣本及PDX模型多體系驗證RBM5對LSCs的特異性維持作用，跨越種屬與模型體系一致；④MYC過表達可完全挽救Rbm5缺失導致的LSCs功能缺陷，確立MYC為RBM5在LSCs中的主要效應靶標，為AML新型靶向治療策略開發奠定重要基礎。
在MLL-AF9驅動的小鼠AML模型中，研究人員發現Rbm5缺失顯著延長荷瘤小鼠生存期、降低白血病負荷，并導致LSCs特征群體比例下降、髓系分化標志物升高及細胞凋亡增加。體外極限稀釋分析證實Rbm5缺失顯著削弱AML細胞干性，而回補Rbm5可完全挽救該表型。尤為重要的是，Rbm5缺失對正常造血幾乎無影響——各階段造血干/祖細胞及各系成熟細胞數量均正常，競爭性骨髓重建實驗進一步證實Rbm5敲除細胞的長期重建能力與野生型相當。這一LSCs與正常HSCs間的差異性功能依賴，為靶向Rbm5清除LSCs提供了關鍵的治療窗口。
Rbm5缺失顯著延長小鼠生存期，降低白血病負荷（圖源自Leukemia）
單細胞RNA測序 (scRNA-seq) 進一步揭示，Rbm5缺失特異性減少LSCs群體并下調干性基因 (Cd34、Hoxa9、Flt3、Myc、Ikzf2) 表達，而對正常HSPCs影響甚微。在人原代AML患者樣本及PDX模型中，下調RBM5均顯著降低CD34+CD38- LSCs比例，但對正常供體CD34+細胞無影響，進一步在跨體系、跨種屬層面證實了RBM5對LSCs的特異性維持作用。
單細胞圖譜顯示RBM5缺失抑制白血病干細胞而對正常造血干祖細胞無影響（圖源自Leukemia）
機制層面，研究人員發現Myc是Rbm5在白血病細胞中的主要直接下游靶標。利用生長素誘導降解 (auxin inducible degron, AID) 系統實現RBM5蛋白急性降解后，MYC蛋白在24小時內顯著減少而mRNA水平不變，證實RBM5在蛋白水平直接調控MYC及其下游轉錄事件。免疫沉淀-質譜 (IP-MS) 鑒定了658個RBM5相互作用蛋白，包括MYC及其共激活因子WDR5；ChIP-seq進一步顯示RBM5缺失導致6,149個MYC結合峰信號顯著降低，表明RBM5對MYC在全基因組靶位點的穩定招募至關重要。最終，MYC過表達可完全挽救Rbm5缺失導致的LSCs功能缺陷，確立了MYC作為Rbm5在LSCs中主要效應靶標的地位。
RBM5通過M YC驅動的轉錄環路維持白血病干細胞的作用機制模型（圖源自Leukemia）
綜上所述，該研究在前期RBM5-HOXA9調控軸的基礎上，利用條件性敲除小鼠模型將RBM5功能研究從體外拓展至體內，系統揭示了Rbm5通過與MYC物理相互作用、維持其蛋白穩定性及全基因組占位，選擇性維持LSCs自我更新而對正常造血并非必需的差異化調控功能。這一發現具有雙重意義：在科學價值層面，將RNA結合蛋白RBM5的功能從經典的RNA剪接/轉錄調控拓展至癌蛋白MYC的蛋白穩定性與全基因組轉錄網絡維持，為理解RBP-癌蛋白相互作用驅動腫瘤干細胞干性提供了新范式；在臨床意義層面，LSCs與正常HSCs間對RBM5的差異性功能依賴為靶向RBM5特異性清除LSCs提供了堅實的治療窗口依據，為AML乃至其他依賴MYC的惡性腫瘤新型靶向治療策略開發奠定了重要基礎。
蘇州大學吳德沛教授、徐鵬教授和美國圣裘德兒童研究醫院李春亮教授為本文共同通訊作者。蘇州大學博士后張夢利和美國圣裘德兒童研究醫院Shaela Fields為本文共同第一作者。該工作還得到了圣裘德兒童研究醫院Beisi Xu博士、上海交通大學醫學院沈鍵鋒教授等合作團隊的支持。
原文鏈接：Leukemia(2026).https://doi.org/10.1038/s41375-026-03064-4
制版人：十一
參考文獻
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（*排名不分先后）
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