每年致65萬(wàn)人死亡，流感病毒在活細(xì)胞內(nèi)的“搶劫”現(xiàn)場(chǎng)首次曝光

在德國(guó)漢堡的歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL），一組科學(xué)家圍在屏幕前，盯著一種前所未見(jiàn)的畫(huà)面：流感 A 型病毒正活生生地拆解人類細(xì)胞深處的微小結(jié)構(gòu)，釋放出被鎖定的蛋白質(zhì)，供自己復(fù)制。這不是理論模型，而是第一次在完整的、活著的感染細(xì)胞內(nèi)部捕捉到的分子級(jí)“作案現(xiàn)場(chǎng)”。

事情要從一個(gè)困惑了病毒學(xué)家?guī)资甑睦蠁?wèn)題說(shuō)起。季節(jié)性流感每年在全球造成 300 萬(wàn)到 500 萬(wàn)重癥病例，與多達(dá) 65 萬(wàn)例死亡相關(guān)。引發(fā)多次大流行的幾乎都是 A 型流感——包括 1918 年西班牙大流感。病毒一旦進(jìn)入人體細(xì)胞，就會(huì)釋放一段 RNA，攜帶著制造少數(shù)幾種病毒蛋白的指令。這些蛋白隨后擴(kuò)散到宿主細(xì)胞各處，劫持細(xì)胞自身的分子系統(tǒng)，把細(xì)胞改造成生產(chǎn)新病毒顆粒的工廠。

可是，這些病毒蛋白究竟和哪些人類蛋白發(fā)生接觸？在哪里發(fā)生？又是如何被征用去為病毒復(fù)制服務(wù)的？長(zhǎng)久以來(lái)，科學(xué)家始終缺少一個(gè)在活體環(huán)境下的大規(guī)模“聯(lián)系人名單”。

過(guò)去的研究面臨一個(gè)棘手的實(shí)驗(yàn)難題。幾乎所有的蛋白?蛋白相互作用研究都需要先把細(xì)胞打碎，再用生物化學(xué)方法檢測(cè)哪些蛋白挨在了一起。但這一“破門而入”的步驟本身就是干擾：細(xì)胞內(nèi)原本被膜結(jié)構(gòu)隔開(kāi)的蛋白可能在人工條件下意外相遇，而那些短暫、微弱或者只在特定位置發(fā)生的真實(shí)相互作用，反而會(huì)消失得無(wú)影無(wú)蹤。這就像為了搞清楚一棟大樓里誰(shuí)和誰(shuí)在握手，先把大樓爆破再在廢墟里尋找兩只還握在一起的手。因此，傳統(tǒng)的破碎細(xì)胞方法很難告訴科學(xué)家，在病毒感染的真實(shí)過(guò)程中，究竟發(fā)生了什么。

此次由 EMBL 漢堡團(tuán)隊(duì)和柏林萊布尼茨分子藥理學(xué)研究所（FMP）合作的研究，打破了這個(gè)僵局。他們沒(méi)有炸掉大樓，而是派人悄悄潛入了正在營(yíng)業(yè)的大樓內(nèi)部，用一臺(tái)高精度相機(jī)拍下了握手瞬間。換句話說(shuō)，他們開(kāi)發(fā)了一套定制化工作流程，首次在仍然保持完整結(jié)構(gòu)的感染細(xì)胞里，直接追蹤流感蛋白與人類蛋白之間的接觸。

研究得到的不是零散的線索，而是一幅幅高分辨率的分子圖譜——精細(xì)到研究者可以直接構(gòu)建出這些相互作用的蛋白是如何拼裝在一起的三維模型。

圖譜揭示了一個(gè)尤為出人意料的策略。過(guò)去常常認(rèn)為，病毒進(jìn)入細(xì)胞后是“借用”現(xiàn)有的細(xì)胞器或者“欺騙”宿主蛋白，但這一次，科學(xué)家看到流感病毒拿出了一把更粗暴的工具：它會(huì)溶解細(xì)胞核內(nèi)一些微小的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)平時(shí)儲(chǔ)藏著一批宿主蛋白，病毒很可能正是通過(guò)打破這些天然倉(cāng)庫(kù)，將里面的蛋白質(zhì)釋放出來(lái)，挪為己用，來(lái)支持自己的復(fù)制與組裝。

與此同時(shí)，這種結(jié)構(gòu)的崩解也可能削弱細(xì)胞自身的抗病毒防御。也就是說(shuō)，流感病毒不只是在“借用”，它還在主動(dòng)拆除、搬運(yùn)、征用，像一個(gè)冷靜的打劫者先炸掉保險(xiǎn)庫(kù)的大門。

該研究的主要負(fù)責(zé)人、EMBL 漢堡及結(jié)構(gòu)系統(tǒng)生物學(xué)中心（CSSB）團(tuán)隊(duì)領(lǐng)袖 Jan Kosinski 這樣總結(jié)：“我們的工作提供了一種在原生環(huán)境下一面觀察流感?宿主相互作用、一面又能獲得結(jié)構(gòu)洞察的全新途徑。目前的成果只是感染過(guò)程中某一個(gè)時(shí)刻的快照，但它為在整個(gè)感染周期里追蹤流感病毒與宿主的角力打開(kāi)了一扇門。”

這里要特別留意他的用詞——“快照”。這意味著，現(xiàn)在看到的還只是一個(gè)瞬間的靜態(tài)畫(huà)面。感染過(guò)程中，病毒蛋白的動(dòng)向、宿主蛋白的反擊，可能還有一連串尚未被觀察到的回合。而從這一張快照中，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了潛在的藥物靶點(diǎn)。如果能夠沿著這個(gè)剛打開(kāi)的門，繼續(xù)拍攝接下來(lái)幾個(gè)小時(shí)的“電影”，科學(xué)家或許就能在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)找到打斷病毒復(fù)制、保護(hù)宿主細(xì)胞的精確位點(diǎn)。這不但有助于開(kāi)發(fā)更有效的流感疫苗和抗病毒藥物，對(duì)于研究像 H5N1 這樣尚在動(dòng)物中流行但具有大流行潛在可能的高危毒株，同樣意義格外重大。

一種在活細(xì)胞里細(xì)致看清病毒“劫持手冊(cè)”的能力，帶來(lái)的不僅是基礎(chǔ)科學(xué)的突破。從 1918 年至今，人類與流感 A 病毒的戰(zhàn)爭(zhēng)打了超過(guò)一個(gè)世紀(jì)，而這一次，在 EMBL 的顯微鏡下，科學(xué)家可能第一次真正看清了對(duì)手的手法。