Cell：受細胞焦亡啟發(fā)，秦成峰/黃怡嬌/吳愛平合作開發(fā)通用抗病毒mRNA療法，定向清除病毒感染細胞并激活旁觀者免疫

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細胞焦亡（Pyroptosis）是一種由gasdermin（GSDM）蛋白家族介導(dǎo)的程序性裂解性細胞死亡方式。當識別到外源性或內(nèi)源性信號時，GSDM 被切割激活并在細胞膜上打孔，導(dǎo)致細胞裂解死亡，并釋放大量促炎細胞因子以及細胞內(nèi)容物。GSDM 的活化及其引發(fā)的細胞焦亡已在感染、癌癥、膿毒癥、哮喘和自身免疫性疾病等多種生理與病理過程中得到廣泛研究。

然而，GSDM 介導(dǎo)的細胞焦亡在病毒感染過程中的作用仍研究不足。原則上，細胞焦亡可作為宿主抵御病毒感染的一種防御機制，破壞病毒復(fù)制的微環(huán)境，并招募更多免疫細胞以清除感染。但 GSDM 介導(dǎo)的細胞焦亡在不同病毒感染中表現(xiàn)出的多樣化機制及情境特異性功能，使得在病毒感染細胞中精確調(diào)控細胞焦亡的通用策略的開發(fā)，變得極為困難。

2026 年 7 月 20 日，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰/黃怡嬌團隊聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究吳愛平團隊，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Viral protease-initiated lytic cell death as a universal antiviral mRNA therapy 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種名為“病毒蛋白酶啟動的裂解性細胞死亡”（Viral protease-initiated lytic cell death，VID）的新型 mRNA 治療平臺，它利用 gasdermin D（GSDMD）的模塊化結(jié)構(gòu)，通過工程化改造使其包含病毒蛋白酶特異性切割基序，構(gòu)建了VID 激活劑（VIDA），可選擇性地誘導(dǎo)病毒感染細胞裂解死亡，在多種病毒感染模型（甲型肝炎病毒、寨卡病毒、新冠病毒）中展現(xiàn)出強大的抗病毒效果。研究團隊還通過生成式 AI 模型從頭設(shè)計了 SARS-CoV-2 主蛋白酶的切割基序，構(gòu)建了具有更強抗病毒活性的優(yōu)化 VIDA。

總的來說，這項研究確立了 VIDA mRNA 作為一種多功能、廣泛適用的抗病毒通用策略，可用于應(yīng)對多種病毒威脅。

靈感來自細胞焦亡

這項研究要從一種名為“焦亡”（Pyroptosis）的細胞死亡方式說起，我們可以把它理解為細胞的“壯烈犧牲”：當細胞發(fā)現(xiàn)危險信號時，會激活gasdermin（GSDM）蛋白，它在細胞膜上打孔，讓細胞迅速膨脹、破裂，釋放出大量炎癥因子，向周圍免疫細胞“高喊”——敵人來了！快來幫忙！

這種“同歸于盡”式的防御非常強大，但問題是，它很難被精確控制。一旦被錯誤激活，就會引發(fā)嚴重的炎癥風(fēng)暴，反而傷害身體。

那么，能不能把這種強大的武器，改造成精準靶向病毒呢？

研究團隊想到了一個絕妙的主意：很多病毒在入侵細胞后，會立刻生產(chǎn)自己的“專屬剪刀”——也就是病毒蛋白酶，用來切割病毒自身的蛋白質(zhì)，完成組裝。這把“剪刀”的特性極其專一，只認準特定的序列。

于是，研究團隊對gasdermin D（GSDMD） 蛋白進行了工程改造，把原本能被人體自身蛋白酶識別并切割基序，替換成了特定病毒蛋白酶的識別基序。改造后的蛋白，被命名為——VIDA（Viral protease-initiated lytic cell death activator，病毒蛋白酶啟動的裂解性細胞死亡激活劑）。

這樣一來，在沒有病毒的時候，它處于“休眠”狀態(tài)，完全無害；一旦有病毒入侵，病毒“剪刀”開始工作，就會立刻識別并切割 VIDA，瞬間激活它。激活的 VIDA 隨即在細胞膜上打孔，觸發(fā)細胞焦亡，讓被病毒感染的細胞快速“自毀”。

精準、安全，效果顯著

為了驗證這個想法，研究團隊選擇了甲型肝炎病毒（HAV）作為第一個靶標，他們設(shè)計了針對 HAV 3C 蛋白酶的 VIDA。

實驗結(jié)果令人振奮的——

• 精準無誤：只有同時存在 HAV 蛋白酶和 VIDA 的細胞才會死亡，未感染的細胞安然無恙。

• 安全可靠：給小鼠注射 VIDA mRNA 后，沒有觀察到任何急性毒性、肝損傷或全身炎癥反應(yīng)。即便連續(xù)注射 8 天，各項生理指標依然正常。

• 療效顯著：在感染 HAV 的小鼠模型中，VIDA 治療組的小鼠，糞便中的病毒排出量降低了約 100 倍，肝臟中的病毒幾乎被完全清除，肝功能也保持正常。更厲害的是，即使在感染 4 天后才開始治療，效果依然拔群！

VIDA 最精妙的設(shè)計在于，它不僅僅是在“殺死”被感染的細胞，更是在“教育”整個免疫系統(tǒng)。

研究團隊通過單細胞測序等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，VIDA 引發(fā)的細胞焦亡，會釋放出病毒碎片和細胞內(nèi)的“危險信號”，即“殺傷+警報”（kill-and-alert）機制，這些危險信號警報，激活了肝臟內(nèi)的各種免疫細胞——樹突狀細胞、自然殺傷細胞、T 細胞等等。它們迅速進入“戰(zhàn)備狀態(tài)”，產(chǎn)生大量的干擾素和趨化因子，形成一個高效的“抗病毒統(tǒng)一戰(zhàn)線”。

模塊化平臺，可對抗多種病毒

這個策略的精髓在于“模塊化”，既然原理是替換掉 GSDM 蛋白中的識別基序，那么理論上，只要知道任何一種病毒蛋白酶的“專屬密碼”，就可以設(shè)計出針對它的 VIDA。

研究團隊隨后證明了這一點，他們針對寨卡病毒（ZIKV）和新冠病毒（SARS-CoV-2）設(shè)計了 VIDA，并在細胞和小鼠模型中證實了其有效性。這表明，VIDA 是一個通用的、模塊化的抗病毒平臺，能夠快速響應(yīng)新出現(xiàn)的病毒威脅。

AI 助力，讓 VIDA 更強大

病毒是會變異的，它們的“專屬密碼”也可能改變。為了讓 VIDA 能夠應(yīng)對病毒變異，甚至變得比原來更強大，研究團隊引入了生成式人工智能。

研究團隊利用從 NCBI 病毒數(shù)據(jù)庫中收集的 261 個已知的 SARS-CoV-2 主蛋白酶 NSP5 的天然切割基序，訓(xùn)練了一個基于變分自編碼器的無監(jiān)督變異效應(yīng)進化模型（EVE），然后，讓這個 AI 模型從頭生成了大量切割基序，并通過篩選，找到了幾個切割效率遠超天然的“超級基序”。

將這些 AI 設(shè)計的切割基序整合進 VIDA 后，新的 VIDA 變體在實驗中表現(xiàn)出了更強的抗病毒活性，抑制率超過了 90%。這為未來設(shè)計更強大、更具突變耐受性的 VIDA 提供了無限可能。

總的來說，這項研究開創(chuàng)了一種全新的抗病毒思路。它將人體細胞固有的細胞焦亡機制，巧妙地轉(zhuǎn)化為一種由病毒特異性激活的、精準可控的抗病毒手段，它不再是與病毒硬碰硬地拼消耗，而是利用病毒自身的工具來對付它自己，同時發(fā)動身體內(nèi)部的全部力量。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.031