李曉鳳&張翠英&徐磊教授：CROWN 7年循證鑄就長生存新標(biāo)桿，洛拉替尼引領(lǐng)ALK陽性NSCLC奔赴“臨床治愈”新時代

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

三位專家學(xué)者共話ALK陽性NSCLC診療新格局

2026年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會披露了CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)，洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）仍未達(dá)到，已超過84個月，7年P(guān)FS率達(dá)55%，顱內(nèi)進(jìn)展風(fēng)險降低94%[1]。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步夯實了洛拉替尼的一線治療地位，也促使ALK陽性NSCLC治療目標(biāo)從“延緩疾病進(jìn)展”向“臨床治愈”穩(wěn)步轉(zhuǎn)變。

值此契機(jī)，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀包頭市腫瘤醫(yī)院李曉鳳教授、內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科張翠英教授和內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院徐磊教授，分別從CROWN研究7年數(shù)據(jù)解讀、ALK-TKI序貫策略布局以及長期安全性管理等不同維度展開深度探討，以期為臨床實踐提供有益參考。

七年循證，鑄就ALK陽性NSCLC長生存新里程碑

CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)的公布，無疑是今年ASCO最受矚目的焦點之一。李曉鳳教授表示，洛拉替尼一線治療的mPFS仍未達(dá)到，已超過84個月，7年P(guān)FS率高達(dá)55%。這不僅意味著超過半數(shù)的初治ALK陽性晚期NSCLC患者，在接受一線洛拉替尼治療后，7年內(nèi)疾病未出現(xiàn)進(jìn)展，也是目前晚期實體瘤單藥靶向治療領(lǐng)域有史以來報告的最長PFS記錄。

圖1 CROWN研究7年隨訪意向性治療（ITT）人群的PFS Kaplan-Meier曲線

并且，在治療滿2年時仍未發(fā)生疾病進(jìn)展的患者中，到第7年時仍有79%保持無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。李曉鳳教授指出，這說明洛拉替尼的疾病進(jìn)展風(fēng)險主要集中在治療早期，一旦患者平穩(wěn)度過前2年的窗口期，后續(xù)進(jìn)入長期穩(wěn)定的概率極高。

李曉鳳教授進(jìn)一步介紹，今年ASCO大會上還公布了一項納入15項隨機(jī)對照試驗、包含4,392例患者和9種ALK-TKI的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果 [2] ，數(shù)據(jù)分析顯示洛拉替尼以HR 0.19排名第一，SUCRA值高達(dá)0.91，意味著洛拉替尼有91%的概率是這9種藥物中PFS最優(yōu)的選擇。

在顱內(nèi)保護(hù)方面，洛拉替尼的表現(xiàn)同樣卓越。李曉鳳教授強(qiáng)調(diào)，腦轉(zhuǎn)移是ALK陽性NSCLC患者最大的生存威脅之一，真實世界研究顯示，接受二代ALK-TKI一線治療的患者，5年內(nèi)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率約20%，且一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，死亡風(fēng)險增加約3倍 [3,4] 。而CROWN研究7年隨訪顯示，洛拉替尼組在治療30個月后未再發(fā)生任何新發(fā)顱內(nèi)進(jìn)展事件。李曉鳳教授指出，這意味著只要平穩(wěn)度過前30個月，后續(xù)顱內(nèi)進(jìn)展的風(fēng)險已極低。此前亞洲亞組5年隨訪數(shù)據(jù)也顯示，基線無腦轉(zhuǎn)移患者的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為0%，7年隨訪進(jìn)一步證實了這一結(jié)論，提示亞洲亞組同樣能保持0%的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移率，實現(xiàn)長達(dá)7年的持續(xù)顱內(nèi)保護(hù)作用。

李曉鳳教授總結(jié)道，這些數(shù)據(jù)共同表明，ALK陽性晚期NSCLC的長期生存已不再是遙不可及的目標(biāo)，正逐步向“臨床治愈”邁進(jìn)。而洛拉替尼強(qiáng)效持久的顱內(nèi)保護(hù)，將腦轉(zhuǎn)移從“被動應(yīng)對”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸鲃宇A(yù)防”，避免了因腦轉(zhuǎn)移帶來的放療及其潛在的神經(jīng)認(rèn)知功能損害，也減少了因顱內(nèi)進(jìn)展導(dǎo)致的治療失敗和住院負(fù)擔(dān)。對于患者而言，這意味著更高的生活質(zhì)量和更低的疾病恐懼；對于醫(yī)生而言，治療策略可以從“隨時準(zhǔn)備應(yīng)對腦轉(zhuǎn)移”轉(zhuǎn)變?yōu)椤鞍残墓芾砣砑膊　保苿覣LK陽性NSCLC的全程管理邁入新階段。

好藥先用，重塑ALK陽性NSCLC治療新格局

隨著CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)的披露，ALK陽性NSCLC的治療版圖愈加清晰且多元，在一線治療決策中，如何從日益豐富的ALK-TKI中做出最優(yōu)選擇，成為臨床亟待回應(yīng)的關(guān)鍵命題。張翠英教授從臨床實踐角度分享了她在一線治療決策中的核心考量維度。

首先，長期PFS數(shù)據(jù)是最核心的考量維度。洛拉替尼5年P(guān)FS率達(dá)60%、7年P(guān)FS率達(dá)55%、mPFS已超過84個月的數(shù)據(jù)，與其他ALK-TKI形成了顯著區(qū)隔。對于初治患者而言，一線治療的PFS長度決定了患者能夠享受“高質(zhì)量、低治療強(qiáng)度”生活的時長。選擇洛拉替尼，意味著患者有超過一半的概率在7年內(nèi)無需擔(dān)憂疾病進(jìn)展。

腦轉(zhuǎn)移預(yù)防能力同樣位列關(guān)鍵考量之中。腦轉(zhuǎn)移不僅影響預(yù)后，更嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與功能狀態(tài)。洛拉替尼此前在亞洲基線無腦轉(zhuǎn)移人群中實現(xiàn)的0%的5年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率 [5] ，而CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)顯示洛拉替尼組在治療30個月后未再觀察到任何新發(fā)顱內(nèi)進(jìn)展事件，使腦轉(zhuǎn)移從一個“需要隨時警惕的風(fēng)險”變成了“幾乎可以忽略的事件”，進(jìn)一步印證了洛拉替尼在腦轉(zhuǎn)移預(yù)防和控制方面有不可替代的優(yōu)勢。

此外，安全性譜與可管理性以及后線治療選擇空間也是重要決策依據(jù)。張翠英教授指出，洛拉替尼以高脂血癥和CNS反應(yīng)為主，這兩類反應(yīng)均有成熟的監(jiān)測和干預(yù)方案，且劑量調(diào)整不影響療效。而在后線治療儲備方面，洛拉替尼作為三代TKI，其耐藥機(jī)制以ALK非依賴通路為主，后線治療仍有多種選擇；反之，若一線選擇二代TKI，耐藥后約20%-40%的患者出現(xiàn)G1202R等難治性突變 [6,7] ，后線雖可換用洛拉替尼，但患者已損失了一線治療的黃金窗口期。CROWN研究7年隨訪的ctDNA分析結(jié)果也顯示，洛拉替尼一線治療后未檢測到新發(fā)的ALK激酶域內(nèi)二次耐藥突變，提示其在一線階段即可實現(xiàn)對ALK靶內(nèi)耐藥通路的廣譜覆蓋與有效抑制，從源頭預(yù)防ALK靶內(nèi)耐藥突變的發(fā)生，最大化患者生存獲益。

基于當(dāng)前證據(jù)，張翠英教授明確表示，“3+X”序貫策略——即以洛拉替尼為一線起點，進(jìn)展后根據(jù)耐藥機(jī)制選擇后續(xù)治療——是實現(xiàn)ALK陽性患者累積生存獲益最大化的優(yōu)選路徑。既往基于CROWN研究數(shù)據(jù)構(gòu)建的序貫治療預(yù)測模型研究也對這一策略提供了量化支撐：以洛拉替尼為起點的“3+X”模式，累積PFS可達(dá)12.3年；而“2→3”模式僅為7.4年，差距接近5年 [8] 。

總體而言，CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)為洛拉替尼一線治療的“好藥先用”策略提供了關(guān)鍵循證支撐，不僅使患者在一線治療階段即鎖定了更長獲益窗口，也將ALK陽性NSCLC的慢病化管理真正從愿景推向現(xiàn)實。

長治久安，筑牢ALK陽性NSCLC安全用藥新防線

隨著治療周期的延長，安全性管理的重心也隨之發(fā)生變化。CROWN研究7年隨訪未發(fā)現(xiàn)新的安全信號，治療相關(guān)永久停藥率僅為5%，且所有停藥事件均發(fā)生在前26個月內(nèi)。徐磊教授指出，這說明只要患者在治療初期能夠耐受，后續(xù)長期治療的依從性良好，絕大多數(shù)患者可持續(xù)從治療中獲益。

關(guān)于劑量調(diào)整，徐磊教授強(qiáng)調(diào)這是實現(xiàn)洛拉替尼長期個體化治療的重要手段。CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)顯示，34%的患者在治療過程中減少了藥物劑量，中位首次劑量減少時間為25周，但在26周內(nèi)進(jìn)行劑量減量與未減量的患者之間，洛拉替尼的長期療效相似。無論維持劑量是100mg、75mg還是50mg，患者的PFS和顱內(nèi)至進(jìn)展時間均保持一致，提示即使減量，洛拉替尼的療效并未受到顯著影響。由此，臨床實踐中，在保證療效的前提下醫(yī)生可以主動、從容地進(jìn)行科學(xué)劑量調(diào)整，在控制不良反應(yīng)的同時維持高劑量強(qiáng)度，從而最大化洛拉替尼的治療獲益。

此外，今年ASCO大會還報告了一項低劑量洛拉替尼的真實世界研究數(shù)據(jù) [9] 。該研究納入了32例既往至少接受過一種ALK-TKI治療的轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC患者，使用洛拉替尼每日25mg的低劑量治療。中位隨訪10.3個月，客觀緩解率（ORR）為42.9%，疾病控制率（DCR）為71%。基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者中，顱內(nèi)緩解率為25%。治療相關(guān)不良事件均為1-2級，最常見的是高脂血癥，未出現(xiàn)3級及以上不良事件。徐磊教授指出，該研究進(jìn)一步提示在標(biāo)準(zhǔn)劑量不可及或不耐受的情況下，低劑量洛拉替尼仍能提供有臨床意義的療效和良好的安全性。

在高脂血癥管理方面，徐磊教授表示CROWN研究數(shù)據(jù)顯示自5年分析以來，3到4級不良事件的頻率沒有增加，其中大多數(shù)是由于血脂升高，盡管洛拉替尼高脂血癥發(fā)生率較高，但與克唑替尼相比，并未觀察到心血管不良事件的增加。今年ASCO大會上的真實世界研究也顯示，洛拉替尼治療后總膽固醇和低密度脂蛋白在2-12周內(nèi)顯著升高，低密度脂蛋白在前3個月每4周增加約32.9mg/dL，且高脂血癥與卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生顯著相關(guān) [10] ；還有研究表明，在洛拉替尼啟動后30天內(nèi)即開始降脂治療的患者，其1年全因死亡率降低39%，靜脈血栓栓塞風(fēng)險降低49%，住院風(fēng)險降低38% [11] ，這些數(shù)據(jù)提示臨床實踐中應(yīng)采取主動、早期的血脂管理策略。徐磊教授對此分享了具體的臨床建議：治療開始前應(yīng)告知患者這是藥物起效的正常伴隨現(xiàn)象，同時治療初期需評估基線血脂及心血管風(fēng)險，用藥后定期監(jiān)測，一旦出現(xiàn)血脂升高可及時啟動分級降脂治療，對于輕中度升高，可考慮先啟用他汀類藥物；對于嚴(yán)重升高的情況，可暫時中斷洛拉替尼，待血脂改善后恢復(fù)原劑量治療。

在CNS不良反應(yīng)管理方面，CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)顯示CNS不良反應(yīng)主要為認(rèn)知影響、情緒影響、言語影響等，多數(shù)為1-2級。徐磊教授表示治療前告知患者和家屬可能出現(xiàn)的認(rèn)知或情緒變化，鼓勵主動報告，避免不必要的恐慌。對于癥狀持續(xù)者可考慮藥物減量，將洛拉替尼從100mg降至75mg或50mg后，多數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可獲得明顯改善，且療效未見顯著下降。

總結(jié)與展望

CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)以mPFS超過84個月尚未達(dá)到、7年P(guān)FS率達(dá)55%的突破性表現(xiàn)，將ALK陽性晚期NSCLC的生存邊界推至前所未有的高度。展望未來，CROWN研究的長期隨訪仍在繼續(xù)，隨著慢病化管理模式的深入推進(jìn)，ALK陽性NSCLC正逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榭砷L期管理的慢性疾病，讓更多患者有機(jī)會實現(xiàn)長期、高質(zhì)量的生存乃至臨床“治愈”，引領(lǐng)肺癌靶向治療邁向更遠(yuǎn)的未來。

專家簡介

張翠英 教授

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科

? 內(nèi)蒙古自治區(qū)草原英才

? 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民好醫(yī)生

? 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）理事

? 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）結(jié)直腸癌專委會委員

? 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃腸間質(zhì)瘤專委會委員

? 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）罕見腫瘤專委會委員

? 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）尿路上皮癌專委會委員

? 中華醫(yī)學(xué)腫瘤內(nèi)科專委會委員

? 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)會腫瘤內(nèi)科學(xué)分會第一 ,二屆主任委員

? 內(nèi)蒙古抗癌協(xié)會生物免疫治療專業(yè)委員會主任委員

? 內(nèi)蒙古醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸癌專委會主任委員

? 中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺癌專委會靶向治療副主任委員

? 北京腫瘤防治醫(yī)學(xué)會肺癌靶向治療專委會常委

? 北京腫瘤防治學(xué)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專委會副主任委員

? 中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(CRPC)委員

? 中國抗癌協(xié)會腫瘤心理專業(yè)委員會委員

? 中國抗癌協(xié)會第一屆肺癌MDT專家 委員會委員

? 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會第一屆委員會

? 中國研究型醫(yī)院學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專業(yè)委員會常委

專家簡介

李曉鳳 教授

包頭市腫瘤醫(yī)院

? 包頭市腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師(二級崗)、碩士生導(dǎo)師

? 內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤內(nèi)科領(lǐng)先學(xué)科帶頭人

? 內(nèi)蒙古自治區(qū)突貢專家、內(nèi)蒙古草原英才、內(nèi)蒙古醫(yī)師協(xié)會名醫(yī)

? 中國老年學(xué)腫瘤專業(yè)委員會 執(zhí)行委員

? 中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)中西醫(yī)結(jié)合專委會委員

? 中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺癌專委會常委、胸部腫瘤智能醫(yī)療專委會常委

? 北京腫瘤防治醫(yī)學(xué)會肺癌專委會常委

? 首屆中國研究型醫(yī)院學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專委會 常委

? 首屆中國研究型醫(yī)院學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專委會肺癌學(xué)組常委

? 中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會腹膜腫瘤專委會第一屆 委員

? 內(nèi)蒙古醫(yī)師協(xié)會腫瘤內(nèi)科、胸部腫瘤、結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會 副主任委員

? 內(nèi)蒙古抗癌協(xié)會常務(wù)理事

? 內(nèi)蒙古抗癌協(xié)會化療、免疫專業(yè)委員會副主任委員

? 內(nèi)蒙古抗癌協(xié)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專委會主任委員

專家簡介

徐 磊 教授

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

? 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士 碩士研究生導(dǎo)師

? 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)部 副部長

? 內(nèi)科第四黨總支書記

? 內(nèi)蒙古醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會 副主任委員

? 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)學(xué)會呼吸分會青委會 副主任委員

? 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)會呼吸分會 委員

? 中國醫(yī)藥教育協(xié)會介入微創(chuàng)呼吸分會 常務(wù)會員

? 美國約翰?霍普金斯醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士

? 2022年度“內(nèi)蒙古好醫(yī)生”

? 內(nèi)蒙古“草原英才”青年創(chuàng)新人才

參考文獻(xiàn)：

[1] Mok T. Lorlatinib vs crizotinib as first-line treatment for advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. 2026 ASCO 8502.

[2] Yashasvi Srivastava, et al. Comparative effectiveness of ALK tyrosine kinase inhibitors in ALK-positive non–small cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis. 2025 ASCO e20753.

[3] Uprety D, et al. Brain metastases and mortality in patients with ALK+ metastatic non-small cell lung cancer treated with second-generation ALK tyrosine kinase inhibitors as first-line targeted therapies: An observational cohort study. Lung Cancer. 2025;201:108436.

[4] Liu G, et al. Real-world incidence, prevalence, and clinical impact of brain metastases in patients with ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer treated with first-line ALK tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer. 2026 Feb;212:108858.

[5] Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.

[6] Fukui T, et al. Review of Therapeutic Strategies for Anaplastic Lymphoma Kinase-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2022 Feb 24;14(5):1184.

[7] Tabbò F, et al. Resistance to anaplastic lymphoma kinase inhibitors: knowing the enemy is half the battle won. Transl Lung Cancer Res. 2020 Dec;9(6):2545-2556.

[8] H Le, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC P3.12.19.

[9] Gedela S, et al. Clinical outcomes with low-dose lorlatinib in ALK mutation-positive metastatic lung adenocarcinoma: Experience from a tertiary care center in a developing country. 2026 ASCO e20764.

[10] oosha Paydary, et al. Real-world patterns of hyperlipidemia and cardiometabolic toxicity in patients with ALK-fusion– positive NSCLC treated with lorlatinib. 2026 ASCO e20724.

[11] Gopu SS, et al. Early lipid-lowering therapy after lorlatinib and clinical outcomes in non-small cell lung cancer: a propensity-matched real-world analysis.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場。