上海
近日，山東第一醫科大學楊明教授研究團隊在CancerResearch在線發表了題為The tRNA-Derived FragmenttRF-E Promotes Ferroptosis in Hepatocellular Carcinoma to Suppress Tumor Progression的研究論文。該研究首次闡明缺氧調控的tRF-E通過促進肝癌鐵死亡發揮抑癌功能，為肝癌增敏鐵死亡治療提供了新靶點。
肝細胞癌（HCC）發病率、死亡率居高，晚期患者臨床獲益有限。鐵死亡是鐵依賴的程序性細胞死亡，是肝癌靶向治療極具潛力的突破口。腫瘤缺氧微環境普遍誘發鐵死亡抵抗，其調控機制尚不清晰。tRNA 衍生片段（tRFs）是近年備受關注的非編碼小 RNA，多數 tRF 在肝癌中的生成途徑、調控鐵死亡的作用未見報道。本研究篩選得到抑癌 i-tRF 分子 tRF-E，系統解析其胞內生成調控與促鐵死亡的分子機制。
基于 TCGA LIHC 隊列和肝癌臨床樣本分析，tRF-E 在肝癌組織顯著低表達，其低表達與患者總生存期、無進展生存期更差顯著相關，多因素 Cox 回歸證實 tRF-E 是肝癌獨立預后標志物；體內外功能實驗證實 tRF-E 顯著抑制肝癌增殖和遷移侵襲。
機制層面，研究團隊發現剪接因子 SRSF6 負責切割成熟 tRNAGluTTC 生成 tRF-E；缺氧微環境會誘導SRSF6的mRNA 發生選擇性剪接，產生攜帶提前終止密碼子外顯子的異常轉錄本，經無義介導的 mRNA 降解（NMD），下調 SRSF6 表達水平，抑制 tRF-E 生成。RNA 互作實驗證實胞質 tRF-E 直接結合線粒體膜蛋白 VDAC2，競爭性阻斷 E3 泛素連接酶 Nedd4 與VDAC2 結合，抑制 VDAC 泛素化蛋白酶體降解，穩定 VDAC2 蛋白。VDAC2 高表達提升線粒體鐵蓄積、ROS 與脂質過氧化水平，顯著增強 Erastin 等鐵死亡誘導劑對肝癌細胞殺傷。動物實驗證實 tRF-E 聯合 Erastin 可顯著抑制肝癌腫瘤生長，鐵死亡抑制劑 Liproxstatin-1 可逆轉該抑瘤效果，缺氧則削弱 tRF-E 介導的鐵死亡敏感性。
綜上所述，該研究發現了一個新的肝癌鐵死亡調控機制：缺氧引發 SRSF6 可變剪接并經 NMD 降解，減少 tRF-E 生成；tRF-E 結合 VDAC2、阻斷 Nedd4 介導的泛素降解，穩定 VDAC2，促進線粒體鐵蓄積與脂質過氧化，誘發鐵死亡，抑制肝癌進展。該發現不僅拓展了 tRF 調控鐵死亡、腫瘤缺氧微環境交互調控的認知，也提示靶向 tRF-E可能為肝癌增敏鐵死亡治療的干預思路。
山東第一醫科大學生命科學學院/附屬腫瘤醫院楊明教授和張娜莎副研究員為該論文的通訊作者，博士生韓林鈺和霍燕斐博士為共同第一作者。
原文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/86/13/3233/786155/The-tRNA-Derived-Fragment-tRF-E-Promotes?redirectedFrom=fulltext
制版人：十一
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