Science：母乳中的“秘密武器”！一種脂肪酸就能獨立重塑嬰兒T細胞，終身抗感染

當下母嬰領域持續熱議“生命早期1000天是塑造終身健康不可逆窗口期”，大量科普內容都指出生命早期的營養接觸會長久改變人體生理狀態、遠期患病風險，但母體日常飲食究竟通過何種分子通路調控新生兒免疫系統，長期以來始終缺少清晰完整的機制解釋。

母乳一直被大眾視作嬰兒專屬“天然免疫寶庫”，內部融合脂肪酸、免疫球蛋白、細胞因子、益生菌等上百種活性物質，而母乳成分又直接由母親膳食決定，各類分子相互交織干擾，這也讓科研人員很難拆分單一營養分子的獨立作用。

過往科學界與大眾普遍默認母乳喂養的多重保護效果，是所有組分協同發揮作用的綜合結果，由此衍生出一個極具價值的核心疑問：母乳中是否存在某一種單純膳食來源分子，僅憑自身就能直接重塑新生兒T細胞發育，甚至刻下持續數十年的長效免疫印記？

母體膳食會顯著調控母乳內各類脂肪酸的含量，這也是母嬰營養領域長期關注的方向，但此前沒有研究證實某一種母乳脂肪酸能夠脫離其他物質，獨立完成新生兒免疫程序的重編程，而反式異油酸（trans-vaccenic acid，TVA）的發現填補了這一空白。

TVA是人類母乳中含量最高的天然反式脂肪酸，人體自身完全無法合成，只能依靠母親日常攝入牛、羊等反芻動物的肉與乳制品獲取，這一點和大眾談之色變的工業氫化反式脂肪存在本質區別。

團隊此前已證實膳食TVA能夠提升成年小鼠CD8?效應T細胞活性、強化抗腫瘤免疫，在此基礎上，這項發表于Science的全新研究進一步聚焦母嬰傳遞場景，完整解析母體TVA經由母乳影響新生兒免疫的完整鏈條。

研究團隊設置不含TVA的對照飼料、0.1%與1%兩種TVA強化飼料喂養哺乳期母鼠，結果發現兩組TVA飲食母鼠分泌的母乳中脂肪酸濃度水平相近，對照組母乳則完全檢測不到TVA。

幼崽依靠母乳持續攝入TVA，血清內該脂肪酸水平會隨哺乳時間逐步累積，全程不會干擾幼崽正常體重增長，直觀排除TVA影響生長發育的顧慮。

持續兩周攝入富含 TVA 母乳的幼崽，脾臟、胸腺兩類核心免疫器官體積明顯增大，脾臟內總免疫細胞、CD4?、CD8?T細胞、樹突細胞等免疫群體數量全面上升，其中作為適應性免疫根基的初始CD4?T細胞出現特異性大幅擴增，其余免疫亞群無無差別異常增殖，說明TVA靶向作用于T細胞發育通路。

研究同步開展單細胞核多組學測序，整合轉錄組與染色質開放圖譜數據，清晰還原TVA重塑新生兒初始CD4?T細胞的完整分子軸：TVA會特異性抑制T細胞表面受體GPR43的活性，解除該受體的免疫抑制效應，進而激活下游cAMP–PKA信號級聯反應，這條通路不依賴傳統CREB轉錄因子，而是專門提升基因組架構蛋白CTCF的DNA結合活性。

活化后的CTCF會和Th1譜系核心轉錄因子TBX21協同重塑染色質空間結構，扭轉新生兒天然偏向Th2的免疫基線，推動免疫應答向抗病毒、抗細菌的Th1型傾斜。

為驗證這條通路的唯一性，研究對比母乳中含量最高的油酸、亞油酸、棕櫚油酸，以及其他常見反式脂肪酸反油酸、共軛亞油酸，只有TVA能夠誘導Th1極化。同時利用Gpr43、Tbx21基因敲除小鼠反向驗證，兩種基因缺陷幼崽無法獲得TVA帶來的免疫增益，直接證實GPR43–cAMP–PKA–CTCF/TBX21通路是TVA起效的必需核心環節。

為區分產前母體積累TVA、產后母乳傳遞TVA兩種暴露模式的差異，研究設計交叉寄養小鼠模型，僅孕期接觸TVA、哺乳期飼喂普通母乳的幼崽，免疫功能與對照組無任何區別，只有出生后通過母乳持續獲取TVA的幼崽才能獲得免疫優勢。

研究選用甲型H1N1流感PR8毒株、鼠傷寒沙門氏菌兩大典型病原體開展幼崽感染實驗，結果統一印證TVA母乳的保護效力：感染后幼崽生存概率顯著提升，肺部、肝臟、脾臟內病原體載量大幅下降，肺部上皮損傷、組織炎癥浸潤明顯減輕，IL-1β、TNF-α等促炎因子分泌量降低。

TVA組幼崽體內病毒特異性CD4?、CD8?T細胞活化速度更快，感染第7天即可達到普通組第10天才有的免疫峰值，更快啟動清除病原體的免疫應答，有效縮短重癥炎癥周期。

更具突破性的是長效免疫印記實驗，所有幼崽斷奶后統一切換無TVA普通飼料，成年小鼠體內已完全檢測不到TVA，但幼年喝過TVA母乳的個體，再次遭遇流感病毒攻擊時依舊擁有更強的生存能力。

提取成年小鼠初始CD4?T細胞體外檢測，CTCF轉錄活性、Th1分化潛能仍顯著高于對照組，證明新生兒階段短暫的TVA暴露，永久改寫了T細胞的發育記憶。

而若將TVA補充窗口延后至斷奶后5–8周，成年后無法形成同等抗病毒保護，體外實驗也證實只有新生兒階段的初始CD4?T細胞對TVA敏感，成熟成年T細胞不會發生重編程，鎖定了出生0–3周哺乳階段是TVA塑造終身免疫的唯一關鍵窗口期，這也為當下“生命早期營養干預”的大眾科普提供堅實分子證據。

過繼轉移實驗進一步排除其他機體因素干擾，將TVA暴露與普通來源的初始CD4?T細胞1:1混合輸入免疫缺陷受體小鼠，病毒感染后源自TVA組的T細胞在脾臟、肺組織中增殖、Th1分化能力全面占優，直接證明TVA對T細胞的改造是細胞固有屬性，并非體內環境間接造成。

研究同時排除母乳微生物、其他免疫蛋白的干擾變量，檢測母乳IgA、乳鐵蛋白、IL-1β、IL-7等經典免疫保護因子，TVA飼料與對照組母鼠乳汁含量完全持平。

16S rRNA測序、LIME-seq多組學分別分析母乳、幼崽糞便微生物群落，兩組菌群多樣性、物種組成、微生物甲基化代謝特征均無明顯差異，籠舍飼養環境才是菌群波動主要來源，徹底說明TVA的免疫調控作用無需借助微生物或其他母乳活性物質，單一脂肪酸分子即可獨立完成免疫編程。

為將小鼠實驗結論落地到大眾最關心的人類嬰幼兒場景，團隊分離人臍帶血來源新生兒初始CD4?T細胞開展體外培養，添加TVA處理后同樣出現明顯Th1極化，和動物實驗結果完全一致。

針對臨床高危早產兒群體的樣本分析更貼合當下兒科熱議的支氣管肺發育不良（BPD）難題：早產兒血液內TVA濃度和促免疫成熟因子IL-2呈正相關，和介導過敏、弱抗感染的IL-4呈負相關，IFN-γ/IL-4比值顯著升高，直觀反映TVA平衡早產兒Th1/Th2免疫失衡。

母乳TVA含量越高，對應早產兒發生BPD的風險越低，血清TVA水平同樣和肺部炎癥患病概率負相關，為早產兒肺部損傷的營養預防開辟全新思路。

綜合小鼠機制、病原體感染、窗口期印記、人體細胞與早產兒臨床多維度數據，這項研究清晰確立母體膳食來源TVA作為連接母體飲食與新生兒免疫系統的關鍵信號分子，打破過去“母乳多種成分協同起效”的固有認知，證實僅依靠一種膳食脂肪酸，就能完整編程新生兒T細胞發育、短期抗感染能力與長達成年的持久免疫記憶。

同時該研究厘清大眾對反式脂肪酸的片面恐慌，區分工業氫化有害反油酸與乳制品天然TVA的完全不同生理效應，動物實驗證實TVA不會誘發動脈粥樣硬化損傷，為哺乳期媽媽膳食選擇提供科學依據。

從產業與臨床層面，該成果也指明全新優化方向，未來可通過調整哺乳期膳食結構提升母乳TVA水平，或是針對早產兒研發添加TVA的特殊母乳強化劑、新型嬰兒配方奶粉，借助生命早期黃金窗口期夯實嬰幼兒免疫基礎，從源頭降低感染、慢性炎癥相關疾病的終身發病風險，為母嬰精準營養干預提供了可落地的分子靶點與理論支撐。

參考資料：

[1]Hao Fan et al, Maternal trans-vaccenic acid shapes neonatal T cell development and early-life immune imprinting, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea4041.

來源 | 生物谷

編輯 | 木白