eBioMedicine | 羅曼莉團隊構建實體腫瘤免疫冷熱新分型并提出亞型特異的免疫治療新策略

免疫檢查點阻斷（ICB）為多種實體腫瘤的治療提供了新的契機，然而在各類腫瘤中，僅有10%~40%的患者能夠對ICB治療產生應答。傳統的“冷/熱”腫瘤二分法在一定程度上指導了臨床決策，但仍難以精準預測療效并解釋復雜的耐藥機制。除腫瘤微環境免疫細胞浸潤之外，腫瘤細胞的內在特征也與免疫治療效果密切相關，如何整合腫瘤細胞內在特征與微環境免疫細胞浸潤情況，實現更精細的患者分層與聯合治療，是當前亟待解決的問題。

近日，中山大學孫逸仙紀念醫院羅曼莉研究員團隊在柳葉刀子刊eBioMedicine發表題為Animmunogenomicclassification of solid tumors reveals subtype-specific therapeutic vulnerabilities for immunotherapy的論文。該研究將代表腫瘤細胞內在特征的腫瘤突變負荷（TMB）與代表CD8? T細胞空間分布的腫瘤免疫表型（炎癥型、排斥型和荒漠型）整合，建立了免疫基因組五分型系統，不僅揭示了各亞型對免疫治療反應的特征及其響應或耐受免疫治療的機制，同時提出相應亞型特異性的聯合治療方案。

研究團隊選擇TMB（H/L，高/低）這一相對穩定的腫瘤細胞基因組特征，發現與腫瘤免疫表型（炎癥型、排斥型和荒漠型）整合后能夠有效反映患者對ICB的響應情況。按照患者響應率由高到低，實體腫瘤可被劃分為五種免疫基因組亞型：TMB-H炎癥型、TMB-H排斥型、TMB-L炎癥型、TMB-L排斥型和免疫荒漠型。其中TMB-H炎癥型和TMB-H排斥型患者響應率相當于傳統分型的“熱腫瘤”，而TMB-L炎癥型、TMB-L排斥型和免疫荒漠型響應率相當于傳統分型的“冷腫瘤”。荒漠型腫瘤的ICB療效最差，且無論TMB高或低其響應率均為最差。該五分型系統在黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎癌等多隊列中有效預測ICB治療效果。

更進一步，該研究針對各個亞型分別揭示了其特有的ICB響應或耐受機制，并提出了“對癥下藥”的聯合治療方案。以往炎癥型腫瘤被稱為“熱腫瘤”，但研究團隊發現，雖然TMB-H和TMB-L的炎癥型腫瘤中CD8+ T細胞浸潤程度相似，它們對免疫治療的反應卻截然不同，這種差異源于其抗腫瘤免疫反應的迥異機制：TMB-H炎癥型腫瘤依賴IFN-γ來驅動CD8+ T細胞發揮抗腫瘤作用；而在TMB-L炎癥型腫瘤中，COX2-PGE2通路異常激活，促進Treg浸潤并抑制Th1應答是影響ICB療效的關鍵因素，相應地，使用COX2抑制劑塞來昔布可有效逆轉免疫抑制，提高ICB治療效果。在TMB-H排斥型腫瘤中，MTAP缺失導致代謝物MTA積累，抑制T細胞功能，而PRMT5抑制劑可通過恢復趨化因子表達與T細胞殺傷活性，顯著增強ICB療效。在TMB-L排斥型腫瘤中，TGF-β信號通路過度激活形成T細胞排斥屏障，TGF-β阻斷抗體可重塑微環境，促進CD8+ T細胞浸潤，有效提升ICB療效。以上策略在多個癌種的同種移植瘤模型中得到了充分驗證。

值得注意的是，研究團隊對標CD8+ T細胞免疫組化定義的腫瘤免疫表型，開發了基于轉錄組的免疫表型預測算法ImmPred，利用LASSO回歸構建了包含7個關鍵基因（CD8A、IRF1、PDGFD、RABEP1、KLRC1、CD79A、SECTM1）的轉錄水平算法來定義免疫表型（炎癥型、排斥型和荒漠型）。該算法在內部與外部驗證隊列中均表現出優異的預測性能，為含有RNA-seq但缺乏免疫組化數據的公共免疫治療隊列提供了可靠的轉錄組分析工具。由此，該研究提出的免疫基因組五分型，基于臨床可及的轉錄水平數據與TMB檢測，具有良好的可操作性與普適性。該模型不僅顯著提升了對ICB療效的預測能力，更為不同免疫基因組亞型患者提供了“量身定制”的聯合治療策略，有望提升免疫治療的療效并拓展其臨床應用范圍。

中山大學孫逸仙紀念醫院趙一鳴、王培、韓稚人、邱梓旋為本文共同第一作者，中山大學孫逸仙紀念醫院羅曼莉研究員為該文通訊作者。中山大學孫逸仙紀念醫院姚和瑞教授，浙江省腫瘤醫院胡海教授、曾劍主任、蘇丹主任、王燦銘醫生、駱濤波醫生為本研究提供了大力支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2026.106323

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

推薦直播

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘