Cell Reports丨章永春團(tuán)隊(duì)揭示YAP介導(dǎo)Hippo信號(hào)通路調(diào)控發(fā)育過(guò)程中腺胃上皮細(xì)胞增殖與分化的平衡

胃是人體重要的消化器官，其上皮組織對(duì)于維持胃的正常結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。然而，調(diào)控胃上皮發(fā)育的分子機(jī)制尚未完全闡明。Hippo信號(hào)通路的核心效應(yīng)分子YAP在多種器官發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其在胃上皮發(fā)育中的具體功能及分子調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步揭示。

近日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院章永春團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表題為Yap mediates Hippo signaling to balance proliferation and differentiation in the developing glandular stomach epithelium 的研究論文。章永春為論文通訊作者，博士研究生牟榕梓為第一作者。該研究揭示了Hippo-YAP信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖與分化平衡促進(jìn)胃上皮發(fā)育的分子機(jī)制，不僅深化了對(duì)胃發(fā)育生物學(xué)的認(rèn)識(shí)，也為胃發(fā)育異常、組織再生及胃癌等相關(guān)疾病的機(jī)制研究提供了新的理論基礎(chǔ)。

本研究綜合運(yùn)用轉(zhuǎn)基因小鼠模型、免疫組織學(xué)分析、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及3D類(lèi)器官培養(yǎng)等技術(shù)，深入解析了YAP在胃上皮發(fā)育中的調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，YAP持續(xù)激活可顯著促進(jìn)胃上皮細(xì)胞增殖，同時(shí)抑制壁細(xì)胞、黏液分泌細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞等多種細(xì)胞譜系的分化；相反，YAP缺失則導(dǎo)致胃上皮生長(zhǎng)受限和組織發(fā)育異常。進(jìn)一步研究表明，YAP上游核心激酶MST1/2缺失同樣引起胃上皮過(guò)度增殖和分化受阻，而這一表型可通過(guò)同時(shí)敲除YAP得到部分恢復(fù)，表明Hippo信號(hào)通路主要通過(guò)YAP介導(dǎo)胃上皮發(fā)育過(guò)程中的增殖與分化調(diào)控。

為進(jìn)一步探究其分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用胃上皮3D類(lèi)器官模型開(kāi)展功能驗(yàn)證。結(jié)果顯示，YAP激活顯著增強(qiáng)類(lèi)器官形成能力和細(xì)胞增殖，同時(shí)抑制細(xì)胞分化；而應(yīng)用CDK4/6抑制劑阻斷細(xì)胞周期后，可有效逆轉(zhuǎn)YAP誘導(dǎo)的類(lèi)器官生長(zhǎng)增強(qiáng)及分化受抑等表型。這些結(jié)果表明，YAP通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞周期活性維持胃上皮細(xì)胞增殖與分化的動(dòng)態(tài)平衡，從而促進(jìn)胃上皮的正常發(fā)育。

綜上，本研究揭示了Hippo-YAP信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期維持胃上皮細(xì)胞增殖與分化平衡，從而驅(qū)動(dòng)胃上皮發(fā)育的分子機(jī)制。該研究不僅深化了對(duì)胃上皮發(fā)育調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，也為胃發(fā)育異常、組織損傷修復(fù)及胃癌等相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制研究提供了新的理論依據(jù)，并為相關(guān)疾病的精準(zhǔn)干預(yù)和靶向治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。

上海交通大學(xué)劉江影、羅丹、黃海迪、蔣瑜、袁江鴻、Florence Wen Jing Chioh、蘇昭宇、李保界教授、龔清秋教授、謝志平教授、宋海瀚教授、萬(wàn)健教授、項(xiàng)洪剛教授，復(fù)旦大學(xué)林鑫華教授和中山大學(xué)林初文教授共同參與了本研究。

論文連接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00722-9

制版人：十一

學(xué)術(shù)合作組織

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