上海
高齡并不只是“卵巢功能減退、胚胎質量差”這么簡單。在一個新生命最初扎根的地方，子宮蛻膜中的免疫細胞也在悄然隨著年齡增加而發生改變。它們原本像 “守門人”，主動參與胚胎著床、胎盤形成、胎兒發育和分娩過程，但當年齡增加伴隨的炎癥與衰老信號逐漸累積，這套精密系統可能會出現失衡。
近日，華中科技大學同濟醫學院生殖健康研究所廖愛華教授團隊在Aging Cell在線發表研究論文：Age-Associated Senescence of Decidual Macrophages: A Key Mediator of Adverse Pregnancy Outcomes in Advanced Maternal Age。該研究將視角從對高齡的固有認知即卵巢衰老，聚焦到“子宮免疫衰老”，揭示高齡妊娠中蛻膜巨噬細胞衰老如何通過影響子宮微環境以及滋養層細胞功能和胎盤發育，介導妊娠丟失和胎盤發育異常等不良妊娠結局。
研究亮點：從臨床樣本到動物模型，鎖定衰老蛻膜巨噬細胞
研究團隊首先對早孕期人蛻膜樣本進行分析。與20～29歲年輕組相比，35歲及以上高齡組蛻膜巨噬細胞中促炎M1型巨噬細胞比例增加，抑炎M2型巨噬細胞比例減少，M1/M2比值隨年齡增加而增加。與此同時，高齡組蛻膜巨噬細胞表現出明顯的衰老特征：P53和SA-β -Gal等衰老標志物表達增加，細胞活性氧增加，吞噬能力下降，并伴隨SASP增加。更關鍵的是，這些改變并非僅停留在表型層面；研究團隊還發現，衰老蛻膜巨噬細胞還削弱滋養層細胞生物學功能，局部免疫衰老影響到胎盤發育異常進而導致不良妊娠結局的發生。
在小鼠模型中，研究團隊進一步區分了母體年齡和父體年齡因素的影響，并驗證了臨床樣本的結果。更為有趣的是，小鼠胚胎移植實驗給出了更直接的證據：將年輕母鼠的胚胎移植到高齡雌性受體小鼠后胚胎吸收率明顯增加，而將高齡母鼠的胚胎移植到年輕雌性受體小鼠中胚胎吸收率并沒明顯增加。這一結果進一步說明了子宮微環境對高齡胚胎著床和成功妊娠的重要性。因此，子宮衰老也是高齡妊娠不良妊娠結局發生不可忽視的重要因素。
“內因”和“外因”共同驅動蛻膜巨噬細胞的衰老
為了進一步揭示驅動高齡妊娠蛻膜巨噬細胞衰老的因子，研究團隊通過對年輕組和高齡組人早孕蛻膜巨噬細胞進行RNA-seq測序，發現FOXO3是調控巨噬細胞衰老的重要候選基因。除了細胞內FOXO3下降這一“內因”，高齡子宮微環境這一“外因”也在驅動蛻膜巨噬細胞衰老。論文顯示，高齡早孕蛻膜組織中IL-6水平明顯增加，其可通過激活STAT3信號促進巨噬細胞衰老。
干預啟示：年輕巨噬細胞或可重塑高齡母胎界面
如果蛻膜巨噬細胞衰老是高齡妊娠不良結局的關鍵環節，那么逆轉或緩解其衰老是否能夠改善妊娠結局？研究團隊通過年輕小鼠骨髓來源巨噬細胞（YBMDM）過繼轉輸，以及阻斷IL-6受體等策略進行驗證。結果顯示，轉輸YBMDM可明顯降低高齡妊娠小鼠胚胎吸收率，改善胎盤發育，并在妊娠晚期觀察到胎仔數增加。
該團隊的研究給出了一個十分重要的方向：高齡妊娠并非只能被動接受“年齡風險”，母胎界面的免疫衰老可能是可干預的。圍繞FOXO3-線粒體自噬、IL-6/STAT3炎癥軸和巨噬細胞功能重塑，未來或可開發出更精準的高齡妊娠風險評估與干預策略。
這項研究將高齡妊娠不良結局的機制，從傳統的“胚胎質量下降”拓展到“子宮免疫衰老”。研究通過臨床樣本、動物模型和體外實驗系統證明：衰老的蛻膜巨噬細胞是高齡妊娠中連接炎癥微環境、滋養層功能障礙和胎盤發育異常的重要媒介，并通過過繼轉輸年輕小鼠BMDM 證明了改善妊娠結局的可能性。這一發現為靶向母胎界面免疫衰老提供了新的理論依據和潛在靶點。
華中科技大學同濟醫學院生殖健康研究所張育婧博士為論文第一作者，廖愛華教授為唯一通訊作者；華中科技大學同濟醫學院生殖健康研究所為第一作者和第一通訊作者單位。
原文鏈接：https://doi.org/10.1111/acel.70614
制版人：十一
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