聚焦突變亞型與TP53共突變：EGFR突變轉移性NSCLC真實世界預后分析

前言

表皮生長因子受體（EGFR）突變是非小細胞肺癌（NSCLC）的關鍵致癌驅動因素，也是預測患者對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療效的重要標志物。盡管近年來靶向治療取得了顯著進展，但臨床實踐表明，不同EGFR突變亞型患者的治療結局存在明顯差異；同時，TP53等共突變也被證實對患者的預后具有重要影響。然而，在真實世界中，這些復雜的分子特征對不同代際EGFR-TKI的預后影響仍有待進一步闡明。在2026年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，一項基于真實世界轉移性EGFR突變NSCLC隊列的研究正式公布1，深入探討了EGFR突變亞型及TP53共突變對患者臨床結局的綜合影響。值此之際，本文特對該研究的核心數據進行梳理與解讀，以饗讀者。

研究結果解讀

本研究是一項基于Northwell Health系統的回顧性分析，納入了2018年至2024年間接受治療的185例EGFR突變轉移性NSCLC患者。在基線特征方面，患者中位年齡為69歲（四分位距[IQR]：60-78），75%為新發IV期疾病，80%的患者ECOG體能狀態評分為0-1分。在分子特征上，56%的患者為EGFR 19外顯子缺失突變（Ex 19del），28%為L858R突變，且高達52%的患者合并TP53共突變。值得注意的是，盡管兩組間的整體轉移分布大致相當，但L858R突變患者表現出更高的骨轉移（47% vs. 31%）與腎上腺轉移（11% vs. 6%）發生率，從臨床表型上初步提示L858R亞型或具備更強的侵襲性。

研究結果顯示，在近期療效方面，3個月時的疾病控制率表現良好，72%的患者達到客觀緩解，僅11%出現疾病進展。然而，隨著隨訪時間的延長，不同分子亞型患者的長期生存獲益展現出顯著分化。在無進展生存期（PFS）方面，19del組與L858R組的中位PFS分別為17.3個月和15.3個月，未見顯著統計學差異（P=0.48）；同樣，TP53共突變狀態對PFS的影響也未達到統計學顯著性（P=0.09）。這表明，在疾病進展時間上，各分子亞型對初始靶向治療的響應具有一定的相似性。但在總生存期（OS）方面，數據卻呈現出截然不同的圖景：19del組的中位OS顯著長于L858R組（62.8個月 vs. 35.9個月，P＜0.01），總生存期差距將近27個月。同樣，合并TP53共突變的患者其預后也顯著劣于TP53野生型患者（29.7個月 vs. 61.8個月，P＜0.01）。這一結果提示，盡管EGFR-TKI能夠為不同亞型的患者帶來相似的初始疾病控制時間，但L858R突變和TP53共突變或導致患者長期生存獲益受損。

表.該真實世界研究中EGFR突變轉移性NSCLC患者的生存結局

直面異質性挑戰，探索精準分層治療新策略

當前，EGFR-TKI單藥治療已被確立為EGFR突變（Ex19del/L858R）局部晚期或轉移性NSCLC的一線標準治療之一。然而，隨著精準診療的深入，臨床實踐中的療效異質性日漸凸顯，尤其是L858R突變及合并TP53共突變的高危患者群體，在接受標準靶向治療后，仍面臨著早期疾病進展的風險。這促使臨床亟需明確：在真實世界中，EGFR L858R突變亞型與TP53共突變是否應被視為獨立的預后因子，從而指導差異化的治療決策？

該真實世界研究為這一命題提供了重要依據。研究證實，雖然不同分子亞型的患者在PFS上未見顯著差異，但在OS上卻呈現顯著分化：19del患者的OS顯著長于L858R突變患者，且未合并TP53共突變患者的OS也顯著更長（均P＜0.01）。這一發現表明，在治療格局不斷演變的背景下，L858R突變和TP53作為獨立不良預后因子的信號依然穩定，EGFR-TKI單藥治療在這類高危人群中的長期生存獲益存在明顯局限。

面對真實世界數據的警示與日益成熟的循證依據，針對上述難治性高危亞群，探尋更高效的一線治療方案已成為當前的臨床共識。當前，EGFR突變（Ex19del/L858R）突變局部晚期或轉移性NSCLC的治療正經歷從“單藥主導”到“單藥與聯合并重”的演進，多項關鍵研究為高危患者群體帶來了新的治療選擇。針對L858R突變亞型，FLAURA2研究亞組分析顯示，奧希替尼聯合化療組較奧希替尼單藥組展現出更優的長期生存獲益趨勢，3年OS率分別為54% vs. 42%2。此外，AENEAS2研究也觀察到了阿美替尼聯合化療相較阿美替尼單藥在L858R突變亞組中的PFS獲益（23.59個月 vs. 17.81個月）3，進一步支持該人群的聯合治療策略。

圖.FLAURA2研究L858R突變亞組的中位OS分析結果2

此外，針對EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突變人群，FLAURA2研究亞組分析表明，奧希替尼聯合化療較奧希替尼單藥治療呈現出OS獲益趨勢，提示該亞組可能是該聯合治療方案的潛在優勢獲益人群2。ACROSS2研究亦證實，阿美替尼聯合化療可為EGFR突變合并抑癌基因（含TP53）突變的患者帶來PFS獲益4，初步奠定了靶化聯合策略在該領域的理論基礎。在此背景下，TOP研究進一步豐富了這一高危群體的治療證據體系。作為全球首個聚焦EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突變晚期NSCLC人群的前瞻性III期研究，TOP研究探討了奧希替尼聯合化療對比奧希替尼單藥一線治療該人群的療效與安全性。結果顯示，一線奧希替尼聯合化療相較于奧希替尼單藥顯著延長了該高危患者群體的中位PFS（34.0個月 vs. 15.6個月，HR=0.44，95% CI：0.32-0.60，p<0.001），且OS亦呈現出獲益趨勢（HR=0.57，95% CI：0.38-0.88）。安全性方面，兩組≥3級TRAE發生率分別為62.4%和14.9%，未發現新的安全性信號，整體安全性可控5。

圖.TOP研究的中位PFS結果5

綜上所述，隨著多項關鍵循證證據的相繼成熟，EGFR突變晚期NSCLC的一線治療正逐步邁入“精準分層”的新紀元，聯合強化治療模式在展現出良好療效同時，整體安全性可控，為高危患者群體帶來了新的選擇。面對L858R突變和TP53共突變帶來的嚴峻挑戰，臨床亟需摒棄同質化管理思維，將基線分子檢測作為常規診療路徑的核心環節，以精準識別高危人群；在此基礎上，應重點引入更為積極的干預策略，進一步推動EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC的全程管理邁入更精細化的階段。

審批編碼：CN-187918

過期日期：2026-10-10

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參考文獻：

1.Nina Cheranda,et al.e20705-Real-world outcomes in EGFR subtypes and co-TP53 mutations in metastatic non-small cell lung cancer.2026 ASCO.

2.Pasi A J?nne, et al.LBA77-FLAURA2: exploratory overall survival (OS) analysis in patients with poor prognostic factors treated with osimertinib ± platinum-pemetrexed chemotherapy as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC.2025 ESMO.

3.Li Z, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026; Published Online June 15, 2026.

4.Duan JC, Zhong J, Sun BY, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026;76(2):e70071.

5.Yunpeng Yang. 2O-Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study).2026 ELCC.

撰寫：Eureka

審校：Eureka

排版：Atai

執行：Atai

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