石藥集團與阿斯利康達成超17億美元合作；治療DMD，兩款小核酸療法的補充新藥申請獲受理……

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領域迎來系列進展。美國FDA已受理針對杜氏肌營養不良（DMD）的兩款反義寡核苷酸（ASO）藥物Amondys 45（casimersen）和Vyondys 53（golodirsen）的補充新藥申請（sNDA）。石藥集團與阿斯利康達成17.7億美元小核酸藥物合作。歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）建議批準Daybu（trofinetide）的上市許可，用于治療Rett綜合征的神經行為癥狀。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

Casimersen、golodirsen：FDA受理補充新藥申請

Sarepta Therapeutics公司宣布，美國FDA已受理其針對杜氏肌營養不良的兩款藥物Amondys 45（casimersen）和Vyondys 53（golodirsen）的sNDA，旨在將這兩款外顯子跳躍療法從加速批準轉為完全批準，FDA設定的PDUFA日期為2027年2月28日。這兩款藥物均采用Sarepta公司專有的磷酰二胺嗎啉寡聚體（PMO）化學技術和外顯子跳躍技術，分別針對DMD基因突變適合外顯子45和外顯子53跳躍治療的患者，通過促進生成截短的肌營養不良蛋白來治療疾病。

這次申請基于ESSENCE確證性研究數據、大量已發表的真實世界證據，以及兩種外顯子跳躍療法良好且一致的安全性特征。在ESSENCE研究的第96周時，多項事后分析顯示治療與肌營養不良蛋白表達水平升高及四步爬梯能力衰退減緩相關，且在長達144周的給藥期間耐受性良好，未出現新的安全性信號。此外，大量已發表的真實世界證據進一步支持了其臨床獲益：golodirsen治療與夜間通氣需求推遲7.5年相關；casimersen治療則與肺功能下降的顯著減緩具有統計學相關性。整體PMO療法管線數據還表明，治療可帶來多年的生存獲益，將喪失行走能力的時間推遲3至4年，顯著降低左心室射血分數低于55%的風險，并顯著減少急診及住院次數。

石藥集團與阿斯利康達成17.7億美元小核酸藥物合作

石藥集團宣布，其已與阿斯利康（AstraZeneca）訂立合作、選擇權及授權協議，以建立研發合作，并利用石藥集團的siRNA藥物發現平臺和肝外靶向遞送平臺開發新型小核酸候選藥物。

根據該協議的條款，石藥集團與阿斯利康將針對兩個靶點共同發現和開發具有治療腎臟疾病多種適應癥潛力的臨床前候選藥物（PCC）。對于每個PCC項目，阿斯利康將有權選擇獲取在全球范圍內或中國以外地區開發、生產及商業化的獨家權益。石藥集團將保留其中一個PCC在中國開發、生產和商業化的權益。

石藥集團亦將根據該協議收取3000萬美元的首付款，并有權收取最高5.4億美元的潛在研發里程碑付款和最高12億美元的潛在銷售里程碑付款等款項。

Trofinetide：獲EMA人用藥品委員會建議批準上市

Acadia Pharmaceuticals公司宣布，EMA的人用藥品委員會在經過重新審查程序后，采納積極意見，建議批準Daybu（trofinetide）的上市許可，用于治療≥5歲兒童和成人患者Rett綜合征的神經行為癥狀。新聞稿指出，如果歐盟委員會最終授予該上市許可，Daybu將成為歐盟首個針對該適應癥獲批的療法。歐盟委員會將對這一意見進行審查，并預計在未來幾個月內做出決定。

Trofinetide是一種新型的IGF-1氨基末端三肽的類似物，旨在通過減少神經炎癥和支持突觸功能來治療Rett綜合征的核心癥狀。Trofinetide可以刺激突觸成熟，解決突觸和神經元的不成熟問題——這是Rett綜合征的病理生理學特征。在中樞神經系統中，IGF-1主要由神經元和神經膠質細胞產生，大腦中的IGF-1對正常發育過程以及損傷和疾病的應答都至關重要。Trofinetide已被證明可以抑制炎癥細胞因子的產生，抑制小膠質細胞和星形膠質細胞的過度活化，并增加可與IGF-1受體結合的可用IGF-1的數量。

CHMP的推薦意見主要基于3期試驗Lavender的研究結果，藥物可顯著改善Rett綜合征的核心特征。數據顯示，患者的Rett綜合征行為問卷（RSBQ）總分從基線到12周的變化和臨床總體印象-改善（CGI-I）量表得分相比安慰劑組出現了明顯改善。這些發現表明，trofinetide能夠有效應對Rett綜合征中影響患者及其照護者生活質量的核心癥狀。

一體化平臺助力寡核苷酸藥物開發

作為醫藥創新的賦能者，藥明康德化學業務旗下WuXi TIDES平臺圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發及生產的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發，到商業化生產的全生命周期，加速將合作伙伴的創新構想轉化為現實，更好地造福全球病患。以下案例將展示WuXi TIDES的一體化平臺如何加速合作伙伴ASO藥物的開發進程。

例如，一家生物技術公司與WuXi TIDES合作進行ASO藥物的早期篩選研究，WuXi TIDES的藥物化學團隊為其提供了超過400種攜帶骨架化學修飾的ASO化合物，以協助確定最具前景的分子。然而，早期研究發現，創新骨架修飾導致候選化合物中出現新的雜質。在最初的合成過程中，這些雜質占比高達25%，不僅降低了產率和純化效率，還可能帶來潛在毒性，給后續臨床開發帶來挑戰。

面對這一難題，WuXi TIDES藥物化學團隊和工藝研發團隊密切配合，從兩個方向入手解決問題。一方面，藥物化學團隊與合作伙伴共同探索雜質產生的潛在原因，設計出定制化的amidite和分子砌塊，規避雜質產生的關鍵合成機制，并快速生產這些新分子砌塊，協助工藝研發團隊加速驗證工藝設計策略，以有效地控制雜質。此外，工藝研發團隊通過優化工藝參數，系統性地降低了雜質的產生。最終，經過持續工藝優化，雜質占比成功從25%降低至5%，同時最終收率也從最初的0.5 g/mol提高到3.4 g/mol。

在該項目中，WuXi TIDES各團隊高效協作，不僅在12個月內完成了先導化合物的優化、工藝開發及GMP生產，更幫助合作伙伴基于數據進行快速決策，選出綜合效力、穩定性和開發潛力俱佳的ASO候選化合物，為后續臨床研究奠定了堅實基礎。隨著越來越多的ASO以及其他寡核苷酸藥物進入臨床開發，這種產業協同模式將成為加快研發步伐的重要推動力。

藥明康德藥物代謝與動力學部（DMPK）針對寡核苷酸藥物在體內代謝復雜、活性代謝產物難以區分與定量的關鍵挑戰，構建了以高靈敏度生物分析與機制驅動解析為核心的一體化解決方案。與傳統小分子不同，寡核苷酸在體內主要經核酸內切酶和外切酶降解，易產生具有活性的N-1、N-2等代謝產物，且這些代謝物在結構與理化性質上與原型藥高度相似，分離與定量難度顯著增加。圍繞這一難點，藥明康德DMPK建立了基于液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）的高選擇性分析平臺，結合離子對反相色譜（IP-RPLC）、親水作用色譜（HILIC）和離子交換色譜（IEC）等多種分離策略，實現對寡核苷酸及其多種活性代謝產物的高分辨分離與精準定量。

同時，藥明康德DMPK通過系統優化樣品前處理、色譜條件及質譜參數，有效應對寡核苷酸高極性、多電荷狀態及基質干擾等分析挑戰，并可在復雜生物基質中實現原型藥物與代謝物的同步檢測與譜圖解析。在此基礎上，藥明康德DMPK進一步整合代謝產物鑒定（MetID）、暴露定量及跨物種比較研究，支持全面描述寡核苷酸藥物的體內代謝路徑與活性貢獻。依托這一“高靈敏分析+多策略分離+代謝機制解析”的綜合能力，藥明康德DMPK能夠幫助客戶提升寡核苷酸藥物藥代研究的準確性與可解釋性，加速推動創新核酸療法從早期研究向臨床開發的高效轉化。

參考資料：

[1]中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網. Retrieved July 3, 2026, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2] DAYBU (trofinetide) Recommended for Approval in the European Union by CHMP?. Retrieved July 3, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260625821736/en/DAYBU-trofinetide-Recommended-for-Approval-in-the-European-Union-by-CHMP

[3] Sarepta Announces FDA Acceptance of sNDAs for AMONDYS 45? and VYONDYS 53?. Retrieved July 3, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260630779541/en/Sarepta-Announces-FDA-Acceptance-of-sNDAs-for-AMONDYS-45-and-VYONDYS-53

[4] 石藥集團與阿斯利康就開發siRNA藥物訂立合作、選擇權及授權協議. Retrieved July 3, 2026, from https://mp.weixin.qq.com/s/re6zzwwu9FfLX0h5Wvy1Fg

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