Nature丨透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌HIF-2α抑制劑——Casdatifan的ARC-20臨床試驗(yàn)結(jié)果

撰文 | 林無隅

腎細(xì)胞癌（Renal cell carcinoma, RCC）占大多數(shù)腎癌病例，其中透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（Clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）約占所有RCC病例的75%【1】。大多數(shù)ccRCC腫瘤的特征是抑癌基因VHL失活，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-2α（HIF-2α）亞基的降解受阻并發(fā)生異常積聚，進(jìn)而上調(diào)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移的基因【2】。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成療法的引入改善了ccRCC患者的生存期，但對(duì)一線治療耐藥或疾病進(jìn)展的患者，仍急需改善臨床預(yù)后的創(chuàng)新藥物 。雖然同類首款HIF-2α抑制劑belzutifan已獲得臨床驗(yàn)證并批準(zhǔn)上市 ，但臨床研究表明，接受其單藥治療的經(jīng)治晚期ccRCC患者中，客觀緩解率不足25%。藥代動(dòng)力學(xué)分析進(jìn)一步提示，由于 belzutifan 在人體內(nèi)存在飽和吸收現(xiàn)象（超過120 mg批準(zhǔn)劑量后暴露量不再增加），其臨床療效可能因此受到限制【3,4】，因此該領(lǐng)域亟待開發(fā)具有更強(qiáng)組織滲透能力、更優(yōu)藥代動(dòng)力學(xué)特征且能實(shí)現(xiàn)更深靶點(diǎn)抑制的新一代HIF-2α抑制劑。

為了克服現(xiàn)有HIF-2α抑制劑的療效瓶頸，2026年7月 1 日，哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜-法伯癌癥研究所ToniK.Choueiri及其團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表題為Casdatifan shows durable response linked to HIF-2α biology in kidney cancer的文章， 在一項(xiàng)名為ARC-20的I/II期臨床研究中，系統(tǒng)評(píng)估了新型多功能、高選擇性口服HIF-2α抑制劑casdatifan在難治性轉(zhuǎn)移性ccRCC患者中的安全性和有效性 。研究采用了常規(guī)劑量遞增與擴(kuò)大隊(duì)列試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并同步聯(lián)合了血清生物標(biāo)志物測(cè)定、腫瘤組織轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）、全外顯子組測(cè)序（WES）以及免疫組化（IHC）等多元化研究手段。試驗(yàn)結(jié)果顯示，casdatifan單藥治療表現(xiàn)出良好的安全耐受性，且在經(jīng)過多輪前期治療的患者中實(shí)現(xiàn)了持久、強(qiáng)效的抗腫瘤臨床緩解 。更重要的是，本研究成功將外周血清促紅細(xì)胞生成素（sEPO）的深度下調(diào)以及腫瘤內(nèi)HIF-2α相關(guān)基因表達(dá)特征與長(zhǎng)期無進(jìn)展生存（PFS）益處直接聯(lián)系起來。這一系列成果不僅解決了一線治療耐藥ccRCC患者缺乏高效后線靶向藥物的臨床難題，也為精準(zhǔn)選擇靶向HIF-2α通路的獲益人群提供了堅(jiān)實(shí)的生物學(xué)依據(jù)。

在ARC-20研究的劑量擴(kuò)展階段，共有127名接受過中位3線前期系統(tǒng)治療的晚期ccRCC患者入組并接受了casdatifan單藥治療（包含100 mg每日一次的推薦III期劑量隊(duì)列，n=32 ） 。有效性數(shù)據(jù)顯示，100 mg QD隊(duì)列的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）達(dá)到35%，總?cè)巳旱腛RR為31%，且中位無進(jìn)展生存期（PFS）在總?cè)巳褐虚L(zhǎng)達(dá)12.2 months 。在安全性方面，大部分治療相關(guān)不良事件（TEAE）屬于輕至中度，因藥物毒性導(dǎo)致治療終止的比例極低（僅3%）。最主要的類效應(yīng)毒性為貧血（總?cè)巳喊l(fā)生率89%）和缺氧（16%），均可通過暫停用藥、降低劑量或給予促紅細(xì)胞生成素刺激劑及吸氧等標(biāo)準(zhǔn)臨床支持治療得到有效控制。

作為評(píng)估HIF-2α在體靶向抑制活性的關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)志物，研究人員對(duì)入組患者在治療期間的血清促紅細(xì)胞生成素（sEPO）表達(dá)水平進(jìn)行了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并與健康志愿者的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行了橫向?qū)Ρ取７治霰砻鳎琧cRCC患者基線的sEPO水平顯著高于健康對(duì)照，而casdatifan治療后患者的sEPO均表現(xiàn)出戲劇性的快速下降，在全劑量組中，高達(dá)68%的患者實(shí)現(xiàn)了超過80%的sEPO最大程度抑制。多因素邏輯回歸和Cox回歸模型分析證實(shí)，sEPO的下調(diào)幅度與臨床獲益深度顯著正相關(guān)，患者的sEPO下降越劇烈，其獲得腫瘤緩解（CR/PR）的概率就越高（P=0.001），發(fā)生主要疾病進(jìn)展（PD）的風(fēng)險(xiǎn)越低（P=0.003），且無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（P=0.006）。

為了在空間組織和分子水平闡明療效機(jī)制，作者利用腫瘤病理切片及多組學(xué)測(cè)序技術(shù)，對(duì)患者基線的腎癌組織進(jìn)行了原位雜交（ISH）、免疫組化（IHC）和RNA/DNA測(cè)序分析 。mRNA原位雜交證實(shí)，腫瘤內(nèi)的EPO表達(dá)完全局限于惡性癌細(xì)胞而非間質(zhì)成分，直接反映了癌細(xì)胞內(nèi)異常激活的HIF-2α生物學(xué)特征 。進(jìn)一步的分析顯示，基線腫瘤組織中HIF-2α蛋白表達(dá)較高（IHC染色≥25%）或轉(zhuǎn)錄組學(xué)中高表達(dá)HIF-2α經(jīng)典下游通路和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）特征基因集的患者，其接受casdatifan治療后的無進(jìn)展生存期（PFS）顯著優(yōu)于低表達(dá)者 。相反，全外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)單純的VHL或PBRM1等基因突變狀態(tài)并不能直接預(yù)測(cè)藥物緩解，表明基于靶點(diǎn)通路激活狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄組分子特征在療效預(yù)測(cè)上比單一DNA突變更具臨床價(jià)值 。

綜合上述多維度研究，本項(xiàng)工作通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)配合深度生物標(biāo)志物解析，有力證實(shí)了新型HIF-2α抑制劑casdatifan在經(jīng)治晚期ccRCC患者中出色的靶向阻斷效應(yīng)和持久的腫瘤清除能力 。其不僅在臨床數(shù)據(jù)上實(shí)現(xiàn)了對(duì)歷史同類藥物的跨越，更通過聯(lián)結(jié)外周血sEPO抑制率、癌細(xì)胞特異性tEPO表達(dá)以及組織學(xué)HIF-2α評(píng)分，完美繪制了“藥物暴露-靶點(diǎn)觸發(fā)-腫瘤響應(yīng)”這一完整的藥效動(dòng)力學(xué)鏈條。這項(xiàng)研究的科學(xué)意義不僅在于為臨床晚期耐藥腎癌患者貢獻(xiàn)了一種極具前景的后線單藥治療方案，更深遠(yuǎn)地闡明了如何利用通路特異性生物標(biāo)志物進(jìn)行靶向藥物的療效監(jiān)測(cè)與獲益人群的精準(zhǔn)篩選，為未來的腎癌個(gè)體化精準(zhǔn)靶向治療及聯(lián)合用藥策略奠定了堅(jiān)實(shí)的分子生物學(xué)基石 。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10718-x

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Padala, S. A. et al. Epidemiology of renal cell carcinoma.World J. Oncol.11, 79–87 (2020).

2. Miikkulainen, P. et al. Hypoxia-inducible factor (HIF)-prolyl hydroxylase 3 (PHD3) maintains high HIF2A mRNA levels in clear cell renal cell carcinoma.J. Biol. Chem.294, 3760–3771 (2019).

3. Ghasemi, M. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of casdatifan, a novel hypoxia-inducible factor-2α inhibitor, in healthy participants.Br. J. Clin. Pharmacol.91, 3366–3377 (2025).

4. Marathe, D. D. et al. Exposure-response analyses for belzutifan to inform dosing considerations and labeling.J. Clin. Pharmacol.64, 1246–1258 (2024).

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