Cell Rep |?張高/劉倫旭團隊揭示端粒酶-SUCLG2信號軸靶向清除腫瘤持留細(xì)胞、克服靶向治療耐藥的新機制

靶向治療（如EGFR、BRAF、KRAS抑制劑）在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中雖療效顯著，但獲得性耐藥幾乎不可避免，是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。耐藥的發(fā)生往往由一小部分在藥物壓力下存活的“藥物耐受持留細(xì)胞”（Drug-Tolerant Persister, DTP）驅(qū)動。DTP細(xì)胞在經(jīng)歷短暫的休眠后，會不可逆地演變?yōu)橥耆退幍目寺。瑢?dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。因此，如何有效靶向并清除DTP細(xì)胞，阻斷其向永久耐藥克隆的演化，是克服靶向治療耐藥的關(guān)鍵所在。

近日，香港大學(xué)張高團隊與四川大學(xué)華西醫(yī)院劉倫旭團隊合作在Cell Reports期刊上發(fā)表了題為A telomerase-SUCLG2signaling axis drives drug resistance by protectingpersistercells的研究論文。該研究揭示了在多種癌癥的靶向治療過程中，端粒酶活性呈現(xiàn)出“雙相調(diào)節(jié)”規(guī)律；并據(jù)此提出將端粒功能障礙誘導(dǎo)劑6-thio-dG與靶向藥物聯(lián)合，通過重塑染色質(zhì)下調(diào)線粒體代謝酶SUCLG2，破壞DTP細(xì)胞的代謝穩(wěn)定性，從而從源頭上遏制耐藥性的發(fā)生。

研究團隊利用攜帶不同驅(qū)動突變的癌細(xì)胞系——包括黑色素瘤（A375, SK-MEL-28）、非小細(xì)胞肺癌（HCC827, PC-9）和結(jié)直腸癌（SW480），構(gòu)建了靶向治療的體外耐藥演化模型。通過縱向轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序分析，研究發(fā)現(xiàn)了一個跨癌種現(xiàn)象：在DTP階段，端粒酶活性顯著下降并伴隨端粒DNA損傷；而隨著耐藥克隆的形成，端粒酶活性則逐漸反彈。這表明，端粒酶的動態(tài)“雙相調(diào)節(jié)”是DTP細(xì)胞存活并最終走向耐藥的重要機制之一。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊引入了端粒酶介導(dǎo)的端粒功能障礙誘導(dǎo)劑——6-thio-dG。體內(nèi)外實驗結(jié)果顯示，將6-thio-dG與常規(guī)靶向治療聯(lián)合使用，產(chǎn)生了顯著的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。在動物體內(nèi)模型中，聯(lián)合策略大幅延緩了腫瘤復(fù)發(fā)。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析清晰地展示出，聯(lián)合治療不僅深度抑制了端粒維持途徑和經(jīng)典的持留細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序，還協(xié)同下調(diào)了線粒體翻譯等代謝網(wǎng)絡(luò)，從根本上打破了DTP細(xì)胞的生存適應(yīng)能力。

結(jié)合多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，6-thio-dG引起的端粒功能障礙會重塑染色質(zhì)，降低線粒體代謝酶SUCLG2基因座位的染色質(zhì)可及性（Chromatin Accessibility），從而在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)該基因。這損傷了DTP細(xì)胞高度依賴的TCA循環(huán)代謝底物和穩(wěn)定性，導(dǎo)致其大面積崩潰。隨后的SUCLG2定向敲除實驗也完美重現(xiàn)了這一抑制效應(yīng)。

綜上所述，該研究通過多層面的分子挖掘與體內(nèi)外模型驗證，揭示了“端粒酶雙相調(diào)節(jié)——端粒損傷——染色質(zhì)重塑——SUCLG2代謝重排”的完整分子機制。它不僅將端粒生物學(xué)與DTP細(xì)胞的代謝巧妙聯(lián)系起來，更為臨床克服獲得性耐藥提供了全新的干預(yù)策略——在靶向治療初期聯(lián)合6-thio-dG，有望瓦解DTP細(xì)胞儲庫，將短暫的臨床緩解轉(zhuǎn)化為長期的腫瘤控制。

香港大學(xué)博士研究生劉宇、四川大學(xué)華西醫(yī)院趙珂嘉醫(yī)生、胡彬彬醫(yī)生、楊振宇醫(yī)生，以及吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院譚九峰醫(yī)生為該論文共同第一作者。香港大學(xué)張高教授與四川大學(xué)華西醫(yī)院劉倫旭教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00746-1

制版人：十一

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