Autophagy?|?TMEM184A——MSS型腸癌免疫逃逸的“自噬開(kāi)關(guān)”，氯喹聯(lián)合PD-1開(kāi)辟治療新路徑

結(jié)直腸癌（CRC）是全球高發(fā)癌種之一，約85%的患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型患者，這類(lèi)患者難以從現(xiàn)有免疫治療中獲益，但導(dǎo)致這一群體免疫治療耐藥的機(jī)制尚不明確。

近日，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻聞慧團(tuán)隊(duì)聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，在期刊Autophagy發(fā)表題為TMEM184A-mediated autophagy in MHC-I degradation promotes tumorimmune evasion的研究論文。該研究報(bào)道了TMEM184A作為一個(gè)新型選擇性自噬受體，通過(guò)結(jié)合GABARAPL2介導(dǎo)MHC-I分子的自噬性降解，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤免疫逃逸，并驗(yàn)證了自噬抑制劑氯喹聯(lián)合PD-1抗體可有效逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程、增強(qiáng)免疫治療響應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)為當(dāng)前缺乏有效免疫治療手段的MSS型結(jié)直腸癌患者提供了新的干預(yù)策略與轉(zhuǎn)化方向。

TMEM184A是一個(gè)功能尚未被充分解析的七次跨膜蛋白，在多種腫瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)，但其在免疫調(diào)控中的具體作用此前并不清楚。研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)體內(nèi)全基因組CRISPR-Cas9篩選，在免疫壓力下對(duì)比免疫功能正常與免疫缺陷小鼠模型中的sgRNA耗竭差異，成功鑒定出TMEM184A作為一個(gè)此前未知的免疫逃逸關(guān)鍵基因——當(dāng)腫瘤細(xì)胞失去TMEM184A時(shí)，其在免疫健全宿主中的生長(zhǎng)能力顯著受限，提示TMEM184A參與了腫瘤抵抗免疫清除的過(guò)程。該篩選策略的優(yōu)勢(shì)在于，它直接在活體腫瘤微環(huán)境中評(píng)估基因功能，避免了體外培養(yǎng)條件與體內(nèi)真實(shí)情況的偏差，為后續(xù)機(jī)制研究奠定了可靠基礎(chǔ)。

在機(jī)制層面，該研究發(fā)現(xiàn)TMEM184A能夠同時(shí)結(jié)合MHC-I分子和GABARAPL2自噬銜接蛋白，從而將IFNγ誘導(dǎo)上調(diào)的MHC-I分子靶向遞送至自噬-溶酶體途徑進(jìn)行降解。MHC-I分子是CD8? T細(xì)胞識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞的核心抗原呈遞分子，其表面表達(dá)水平直接決定了腫瘤細(xì)胞的免疫原性。當(dāng)TMEM184A高表達(dá)時(shí)，MHC-I被持續(xù)運(yùn)往自噬通路降解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面MHC-I水平顯著下降，抗原呈遞能力受損，CD8? T細(xì)胞無(wú)法有效識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。而通過(guò)CRISPR-Cas9敲除Tmem184a，MHC-I得以在細(xì)胞表面穩(wěn)定保留，CD8? T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化顯著增強(qiáng)，腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制。進(jìn)一步的RNA-seq分析顯示，Tmem184a敲除后腫瘤組織中與抗原加工呈遞相關(guān)的基因集顯著富集，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)評(píng)分明顯升高，從轉(zhuǎn)錄組層面印證了該基因?qū)δ[瘤免疫微環(huán)境的重塑作用。

值得注意的是，GABARAP家族包含GABARAP、GABARAPL1和GABARAPL2三個(gè)成員，均屬于ATG8家族蛋白，在自噬體形成和底物招募中發(fā)揮重要功能，但該研究證實(shí)三者功能并不冗余。通過(guò)逐一敲除三個(gè)成員的比較實(shí)驗(yàn)，只有GABARAPL2敲除才能完全阻斷TMEM184A介導(dǎo)的MHC-I降解和免疫逃逸，而敲除GABARAP或GABARAPL1則無(wú)此效果，表明TMEM184A與GABARAPL2之間存在特異的蛋白-蛋白相互作用。AlphaFold3結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)進(jìn)一步提示，TMEM184A的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與GABARAPL2形成了穩(wěn)定的結(jié)合界面，這為后續(xù)靶向該相互作用的藥物設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，GABARAPL2敲除顯著逆轉(zhuǎn)了TMEM184A過(guò)表達(dá)驅(qū)動(dòng)的腫瘤快速生長(zhǎng)表型，并增加了CD8? T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)。TCGA和GSE17538數(shù)據(jù)庫(kù)分析進(jìn)一步顯示，GABARAPL2高表達(dá)與TMEM184A高表達(dá)的MSS腸癌患者不良預(yù)后顯著相關(guān)，進(jìn)一步支持了這一調(diào)控軸的臨床相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)也提示，在自噬調(diào)控網(wǎng)絡(luò)這個(gè)復(fù)雜的體系中，不同ATG8家族成員可能承擔(dān)著各異的貨物識(shí)別功能，腫瘤細(xì)胞正是利用這種分工實(shí)現(xiàn)了對(duì)特定底物（如MHC-I）的選擇性降解。

基于TMEM184A—GABARAPL2軸依賴自噬通路降解MHC-I這一機(jī)制發(fā)現(xiàn)，研究者探索了已上市的自噬抑制劑氯喹能否干預(yù)這一過(guò)程。氯喹是一種弱堿性藥物，能夠在溶酶體內(nèi)積聚并提高溶酶體pH值，從而阻斷自噬體與溶酶體的融合及后續(xù)降解過(guò)程。體外實(shí)驗(yàn)中，氯喹處理顯著恢復(fù)了TMEM184A高表達(dá)腫瘤細(xì)胞在IFNγ刺激下的MHC-I表面表達(dá)水平。在TMEM184A高表達(dá)的結(jié)直腸癌小鼠模型中，氯喹單藥治療即可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)、增加CD8? T細(xì)胞浸潤(rùn)，且這一效果完全依賴于適應(yīng)性免疫——在免疫缺陷的rag1?/?小鼠中，氯喹未能展現(xiàn)抑瘤效果，表明其作用機(jī)制是通過(guò)恢復(fù)抗原呈遞、激活T細(xì)胞免疫來(lái)實(shí)現(xiàn)，而非直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖。進(jìn)一步的組織學(xué)分析顯示，氯喹處理后的腫瘤組織中CD8? T細(xì)胞數(shù)量增加。

在聯(lián)合治療方面，氯喹與抗PD-1抗體展現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。回顧GSE78220（黑色素瘤）和GSE126044（肝細(xì)胞癌）兩個(gè)接受抗PD-1治療的患者隊(duì)列，TMEM184A高表達(dá)的患者生存期顯著更短，提示TMEM184A可能是PD-1治療耐藥的重要標(biāo)志物。在TMEM184A高表達(dá)的結(jié)直腸癌模型中，氯喹單藥或抗PD-1單藥效果均有限，但兩者聯(lián)合使用產(chǎn)生了顯著的協(xié)同抑瘤效果，腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制，小鼠生存期大幅延長(zhǎng)。從機(jī)制上講，氯喹通過(guò)阻斷MHC-I降解恢復(fù)了腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞能力，使CD8? T細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤抗原并被激活，而PD-1抗體則解除了T細(xì)胞活化的"剎車(chē)"信號(hào)，兩者協(xié)同放大了抗腫瘤免疫應(yīng)答。這一策略的優(yōu)勢(shì)在于其不依賴腫瘤突變負(fù)荷或微衛(wèi)星狀態(tài)，而是直接靶向腫瘤細(xì)胞逃避免疫識(shí)別的共同途徑，因此理論上可拓展至其他存在TMEM184A高表達(dá)的癌種。

當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性。氯喹作為廣譜自噬抑制劑，系統(tǒng)性給藥可能對(duì)機(jī)體正常的自噬穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生干擾——自噬在維持組織穩(wěn)態(tài)、支持T細(xì)胞記憶形成等方面均具有重要生理功能，長(zhǎng)期給藥或高劑量用藥可能帶來(lái)不可忽視的脫靶效應(yīng)。未來(lái)若能開(kāi)發(fā)靶向TMEM184A與GABARAPL2蛋白-蛋白相互作用界面的特異性抑制劑，有望在保留抗腫瘤免疫活性的同時(shí)減少對(duì)正常組織自噬功能的影響。

綜上所述，該研究系統(tǒng)闡明了TMEM184A—GABARAPL2—自噬軸在結(jié)直腸癌免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，擴(kuò)展了人們對(duì)跨膜蛋白家族成員在腫瘤免疫調(diào)控中功能的認(rèn)知。更重要的是，該研究基于明確的機(jī)制邏輯，成功驗(yàn)證了氯喹這一已上市藥物可通過(guò)阻斷MHC-I自噬降解來(lái)恢復(fù)腫瘤免疫原性、增敏PD-1抗體療效。這一策略兼具明確的生物標(biāo)志物（TMEM184A高表達(dá)）和成熟的藥物（氯喹安全性明確、價(jià)格低廉、全球可及），為目前缺乏有效免疫治療手段的微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌患者提供了一條具備快速臨床轉(zhuǎn)化潛力的可行路徑。

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院李文怡博士后、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院李柯駿博士、施志敏博士、陳粵泓博士后為本文共同第一作者，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻聞慧教授、王偉教授、熊文俊教授為共同通訊作者。該團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期深耕腫瘤免疫領(lǐng)域，在結(jié)直腸癌免疫逃逸機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究方面積累了豐富的工作基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2695316

制版人：十一

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