上海
衰老是機體功能逐漸衰退的自然過程，也是心血管疾病、神經退行性疾病及腫瘤等多種年齡相關疾病的重要風險因素【1】。長期以來，衰老研究主要集中于蛋白編碼基因及mTOR、胰島素/IGF-1等經典信號通路，而在進化過程中產生的大量靈長類特異性長鏈非編碼RNA（lncRNA）是否參與衰老調控及其作用機制仍缺乏系統性研究【2, 3】。
近日，中國科學院昆明動物研究所何永捍、李功華團隊在Aging Cell發表研究論文A Primate-Specific lncRNA LINC01021 Contributes to Cellular and Organismal Aging via DAZAP1-Dependent Destabilization of RBMX，鑒定出靈長類特有lncRNA LINC01021，并系統解析其通過RNA結合蛋白介導的級聯反應促進衰老的分子機制，為理解靈長類乃至人類特異性衰老提供了新的進化視角。
該研究首先通過跨物種進化分析結合人類組織衰老表達譜，篩選獲得一批靈長類特異性且與衰老相關的lncRNA，并進一步聚焦LINC01021開展功能研究。在多種細胞衰老模型中，包括復制性衰老、輻射誘導衰老及藥物誘導衰老模型，LINC01021均表現出顯著上調。
功能實驗顯示，LINC01021的表達變化與細胞衰老表型密切相關：其過表達可促進細胞周期停滯并加速細胞衰老，而敲低其表達則可明顯緩解衰老相關表型。這些結果提示LINC01021在衰老調控網絡中可能發揮關鍵作用。
進一步機制分析發現，LINC01021主要定位于細胞核，并可特異性結合RNA結合蛋白DAZAP1。該相互作用促進RBMX mRNA降解，從而導致RBMX蛋白水平下降，并最終激活P53衰老信號通路?；谏鲜鼋Y果，研究團隊提出“LINC01021–DAZAP1–RBMX–P53”分子調控軸，揭示了靈長類特有lncRNA通過RNA結合蛋白介導級聯反應調控衰老的分子機制。
為評估其在體內的生物學功能，該團隊進一步構建人源化LINC01021轉基因小鼠模型。由于該基因僅存在于靈長類物種，該模型為解析其體內作用提供了重要工具。在該模型中，表達LINC01021的小鼠表現出運動能力下降及多組織穩態紊亂等早衰樣改變，其中免疫系統與運動系統受損尤為明顯。
綜上，該研究從進化生物學角度揭示了靈長類特有lncRNA在衰老調控中的重要作用，系統闡明了其分子機制，并提示物種特異性非編碼RNA可能是理解人類衰老機制及開發相關干預策略的重要潛在方向。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70603
制版人：十一
參考文獻
1. Pal, Sangita, and Jessica K Tyler. (2016). Epigenetics and aging. Sci Adv 2,7 e1600584.
2.Johnson SC. (2018). Nutrient Sensing, Signaling and Ageing: The Role of IGF-1 and mTOR in Ageing and Age-Related Disease. Subcell Biochem 90:49-97.
3. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. (2013). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186:243-278.
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