AI蛋白設計百科全書--跟著30篇CNS文章系統學習AI蛋白設計

過去，理解蛋白質往往停留在“查結構、看功能、做突變、跑對接”。但 AI 大模型進入蛋白領域以后，蛋白研究正在從“解釋已有蛋白”走向“設計全新蛋白”。圍繞 AI 蛋白質設計的完整工作流 來搭建：從蛋白序列和結構基礎開始，理解 Transformer 和蛋白語言模型，再進入結構預測、從頭生成、逆折疊、蛋白互作設計、突變穩定性分析和統一評測。

AI大模型把蛋白從一個被觀察的對象，變成一個可以被預測、被改造、被設計的研究對象。本課程希望幫助大家完成從“看懂蛋白模型”到“復現蛋白模型”，再到“把蛋白設計方法遷移到自己課題”的能力閉環，讓 AI 蛋白質設計真正服務于機制研究、藥物開發、功能蛋白改造和高質量文章產出。

01

課程特色

1. 三十篇CNS文章講系統打通 AI 蛋白質設計完整框架

課程圍繞 AI 蛋白質設計的完整鏈條展開：從蛋白序列分析、結構分析、Transformer 基礎，到蛋白語言模型、結構預測、從頭生成、逆折疊、binder 設計、突變穩定性預測和統一評測，幫助大家建立一套完整的 AI 蛋白設計知識體系。

2. 跟著頂刊模型學習，不只是會跑代碼

每一講都圍繞一個具體模型或論文展開，重點不是簡單調用工具，而是理解它解決什么問題、輸入是什么、輸出怎么看、結果如何判斷。

3. 從“預測蛋白”升級到“設計蛋白”

進入AI 蛋白設計的核心場景：用語言模型理解蛋白，用結構預測模型判斷可信度，用擴散模型生成新骨架，用逆折疊模型設計序列，用 binder 模型設計結合蛋白，用穩定性模型篩選有價值突變，真正完成從“分析蛋白”到“改造蛋白、設計蛋白”的升級。

4. 建立可遷移到自己課題的實戰思路

手里只有序列時該怎么分析，有結構時怎么做設計，想提高穩定性該怎么篩突變，想設計結合蛋白該怎么生成和評估，想比較模型結果該看哪些指標。課程目標是讓大家把 AI 蛋白設計方法真正遷移到機制研究、藥物靶點、酶工程、抗體替代物和功能蛋白改造中。

5. 課程專門開發 CPU 和GPU兩個版本模型，降低入門門檻

蛋白 AI 模型聽起來很重，但這套課程設計時已經考慮到實際學習成本。絕大多數課程可以用 CPU 完成，適合沒有大型計算資源的學員先把核心流程跑通，再根據課題需要逐步升級。

02

課程核心模塊

課程總體分為八個模塊：31 講系統教學，從蛋白質基礎分析一路走到 AI 蛋白生成、設計、篩選和評測，形成一套完整的 AI 蛋白質設計學習閉環。

模塊一：蛋白質序列、結構與 AI 基礎

從最基礎的蛋白序列和結構開始，學習氨基酸組成、理化性質、同源序列比對、保守性分析、二級結構、溶劑可及性和殘基接觸圖。隨后進入 Transformer 和注意力機制，理解為什么蛋白語言模型能夠從海量序列中學到進化、結構和功能信息。

模塊二：蛋白語言模型與蛋白表示學習

系統學習 ESM-2、SaProt、DPLM-2、ProTrek、EVOLVEpro 和 ProteinNPT 等模型。重點理解蛋白序列如何變成 embedding，結構信息如何和序列結合，多模態模型如何同時理解序列、結構和文本，以及這些表示如何用于突變效應預測、功能檢索和定向進化。

模塊三：逆折疊與蛋白序列設計

學習 LigandMPNN、CARBonAra、ADFLIP、MapDiff 和 MultiFlow 等逆折疊模型。核心目標是理解：給定一個蛋白結構，如何反過來設計能折疊成這個結構的氨基酸序列；如果結構里有配體、金屬離子或核酸，模型如何把這些上下文信息納入設計。

模塊四：從頭生成全新蛋白骨架

學習 RFdiffusion、Chroma 和 Genie2 等從頭生成模型。這個模塊重點解決“如何從零生成一個新的蛋白骨架”，包括無條件生成、motif scaffolding、可編程蛋白生成、對稱蛋白設計和結構合理性驗證，讓大家理解 AI 如何真正創造新的蛋白結構。

模塊五：蛋白結構預測與置信度評估

學習 Boltz-1、ipSAE 和 AlphaFold2-Multimer。重點不是只看模型預測出一個結構，而是學會判斷結構是否可信：pLDDT 怎么看，PAE 怎么看，復合物界面是否可靠，ipTM 和 ipSAE 分別代表什么，什么時候預測結果可以繼續用于后續設計。

模塊六：Binder 設計與蛋白互作分析

學習 BoltzDesign1、RFdiffusion binder 設計、柔性肽/IDR 結合設計、GraphRBF 結合位點預測和 PINDER 對接評測。這個模塊聚焦蛋白相互作用：如何設計一個新蛋白去結合靶標，如何抓住無序肽段，如何預測結合位點，如何用標準指標評估蛋白-蛋白復合物結果。

模塊七：突變效應與蛋白穩定性優化

學習 ThermoMPNN 和 Stability Oracle。這個模塊解決非常實際的問題：一個蛋白想變得更穩定，應該突變哪個位點？哪些突變可能破壞結構？如何用 AI 對每個位點、每種氨基酸替換進行穩定性掃描，并篩選出值得實驗驗證的候選突變。

模塊八：蛋白模型評測、數據集與排行榜復現

學習 ProteinGym、Megascale、FoldBench 和 ProteinBench。這個模塊幫助大家建立“結果靠不靠譜”的判斷能力：突變效應預測怎么看，穩定性數據怎么解讀，結構預測模型如何統一評測，蛋白基礎模型為什么不能只看一個指標，而要同時看質量、多樣性、新穎性和魯棒性。

03

課程具體內容

模塊一：蛋白質序列、結構與 AI 基礎第1講：蛋白質序列分析基礎

蛋白 AI 設計不能一上來就只看大模型。最基礎的問題是：一條氨基酸序列到底能讀出什么信息？這一講從蛋白序列入手，講清楚氨基酸組成、理化性質、同源比對和保守性分析，為后面理解蛋白語言模型為什么能學到進化信息打基礎。

課程內容：

1. 蛋白質序列的基本組成與氨基酸理化性質

2. 分子量、等電點、疏水性、氨基酸組成分析

3. 使用 BLOSUM62 對兩條同源蛋白序列做全局比對

4. 計算 identity、similarity，理解“序列變了但功能還保守”

5. 多序列比對與序列 logo 圖，識別保守位點和可變位點

蛋白設計最終還是要回到三維結構。這一講學習如何用代碼讀懂蛋白結構，包括二級結構、溶劑可及性和殘基接觸圖。后面無論做結構預測、逆折疊、結合位點預測還是 binder 設計，都離不開這些結構語言。

課程內容：

1. 蛋白 PDB 結構文件讀取與解析

2. DSSP 二級結構分析：α-螺旋、β-折疊、coil

3. FreeSASA 計算溶劑可及性，區分埋藏殘基和暴露殘基

4. 殘基接觸圖構建，識別長程相互作用和折疊拓撲

5. 理解蛋白結構中“序列位置”和“三維空間位置”的關系

ESM、SaProt、ProteinNPT 這些蛋白大模型，本質上都離不開 Transformer 和注意力機制。這一講不是直接調用現成模型，而是從零理解 attention、Q/K/V、多頭注意力和掩碼語言模型，讓大家知道蛋白大模型到底在學什么。

課程內容：

1. Self-attention、Q/K/V 和 softmax 的基本原理

2. 多頭注意力機制與 Transformer 編碼器結構

3. 掩碼語言模型訓練：遮住氨基酸，再讓模型預測回來

4. 觀察訓練損失下降和預測準確率上升

5. 理解蛋白語言模型如何從序列中學習上下文和進化規律

模塊二：蛋白語言模型與蛋白表示學習第4講：ESM-2 蛋白語言模型【Science】

ESM-2 是蛋白語言模型里非常重要的代表。它只看氨基酸序列，就能學到蛋白的進化、結構和功能信息。這一講會帶大家理解：一條蛋白序列如何被模型變成 embedding，如何預測接觸圖，如何不用實驗數據就給突變打分。

課程內容：

1. 加載 ESM-2 預訓練模型

2. 將蛋白序列編碼成每個殘基的 embedding

3. 通過 embedding 理解蛋白不同區域的表示差異

4. 基于序列預測殘基接觸圖

5. 零樣本突變效應預測：計算突變前后 log-likelihood ratio

ESM-2 主要看序列，SaProt 在序列基礎上加入結構字母，讓每個殘基同時包含“氨基酸 + 結構 token”。這一講重點講清楚：結構信息怎么被編碼進語言模型，為什么結構感知模型在突變效應預測中可能比只看序列更強。

課程內容：

1. 使用 Foldseek 將蛋白結構轉換成 3Di 結構 token

2. 構建“氨基酸 + 結構字母”的結構感知序列

3. 進行帶結構信息的零樣本突變打分

4. 對比“保留結構信息”和“去掉結構信息”的預測結果

5. 理解結構信息如何提升突變效應預測能力

傳統蛋白模型往往要么生成序列，要么生成結構。DPLM-2 的核心是把蛋白序列和結構放在同一個擴散建模框架中，實現序列和結構的聯合生成。這一講會讓大家理解什么是 sequence-structure co-generation。

課程內容：

1. 理解序列和結構聯合建模的基本思想

2. 從噪聲中同時生成蛋白序列和三維結構

3. 分析生成序列的多樣性

4. 評估生成結構的 Cα-Cα 距離和回轉半徑

5. 理解多模態擴散模型如何完成蛋白共生成

蛋白功能檢索過去主要依賴序列比對。ProTrek 把蛋白序列、蛋白結構和自然語言功能描述放進同一個向量空間，使得“用一句話檢索蛋白”成為可能。這一講重點講跨模態蛋白檢索。

課程內容：

1. 構建蛋白序列、結構和文本三種模態輸入

2. 提取序列 embedding、結構 embedding 和文本 embedding

3. 計算蛋白與功能描述之間的相似度矩陣

4. 實現“給一句功能描述，檢索最匹配蛋白”

5. 理解蛋白功能檢索從序列比對走向語義檢索的邏輯

定向進化的核心難點是突變空間太大，不可能一個個實驗篩。EVOLVEpro 的思路是用蛋白語言模型提取突變體特征，再用主動學習挑選下一輪最值得實驗驗證的候選突變體。這一講會把 AI 輔助定向進化的閉環跑通。

課程內容：

1. 使用 ESM-2 提取突變體序列 embedding

2. 構建突變體活性預測模型

3. 模擬主動學習定向進化流程

4. 每輪選擇預測最優突變體進入下一輪實驗模擬

5. 對比主動學習和隨機篩選的效率差異

很多突變效應預測只做零樣本，但真實課題中我們往往有少量實驗標簽。ProteinNPT 的價值在于把 ESM-2 先驗和少量實驗數據結合起來，提高突變體適應度預測能力。這一講重點講“零樣本 + 少量標簽”的半監督預測。【NeurIPS】

課程內容：

1. 理解零樣本預測和少量實驗標簽結合的思想

2. 加載 DMS 突變掃描數據

3. 使用 ESM-2 先驗分數輔助突變效應預測

4. 基于半監督模型預測突變體 fitness

5. 對比 ProteinNPT 與純零樣本模型的預測提升

模塊三：逆折疊與蛋白序列設計第10講：LigandMPNN 配體感知逆折疊【Nature Methods】

逆折疊就是給定蛋白結構，反過來設計能折疊成這個結構的氨基酸序列。LigandMPNN 的特點是設計時不僅看蛋白骨架，還能看配體、金屬離子、小分子等上下文信息。這一講重點講“結合口袋如何被配體信息影響”。

課程內容：

1. 理解給定結構反向設計序列的基本任務

2. 讀取含配體、金屬離子或小分子的蛋白結構

3. 對比“保留配體”和“去掉配體”兩種設計結果

4. 分析口袋位點的氨基酸恢復率和配位殘基比例

5. 理解配體信息如何影響結合口袋序列設計

CARBonAra 也是逆折疊模型，但它強調上下文感知。給一個蛋白骨架后，模型會預測每個位點適合什么氨基酸，并生成可折疊的候選序列。這一講會重點看 PSSM、采樣序列和金屬離子上下文對設計的影響。

課程內容：

1. 對給定骨架預測每個位點的氨基酸偏好

2. 生成 PSSM 矩陣并拼接最優設計序列

3. 多次采樣產生候選序列

4. 分析置信度、天然序列一致率和 BLOSUM 相似性

5. 驗證金屬離子上下文是否改變關鍵位點氨基酸偏好

有些蛋白設計不能只看 Cα 或主鏈，還要考慮全原子環境。ADFLIP 把配體、離子、核酸、小分子等非蛋白原子也納入建模，從全 序列開始逐步填入氨基酸。這一講重點理解全原子上下文對序列設計的影響。

課程內容：

1. 理解全原子環境下的序列設計任務

2. 從全 序列開始逐步填入氨基酸

3. 結合蛋白骨架和非蛋白原子環境完成序列生成

4. 分析與配體、離子、核酸接觸殘基的恢復率

5. 理解全原子上下文在蛋白設計中的作用

MapDiff 把逆折疊看成一個離散去噪擴散過程：先把序列加噪，再在骨架幾何條件下一步步恢復序列。這一講重點講擴散模型如何用于蛋白序列設計，以及如何用置信度判斷設計結果。

課程內容：

1. 理解離散去噪擴散如何用于蛋白序列設計

2. 基于骨架幾何條件逐步恢復序列

3. 多次采樣并集成預測結果

4. 繪制 PSSM 熱圖和置信度校準曲線

5. 判斷不同結構骨架下的序列設計效果

MultiFlow 的目標不是先生成結構再設計序列，而是序列和結構一起設計。這一講會講 flow matching 如何同時生成蛋白骨架和對應序列，讓大家理解新一代蛋白 co-design 的基本思想。

課程內容：

1. 理解 flow matching 在蛋白 co-design 中的應用

2. 同時生成蛋白骨架和對應序列

3. 分析生成結構的多樣性和物理合理性

4. 比較不同生成樣本之間的 RMSD

5. 理解“序列-結構一起設計”的蛋白生成思路

RFdiffusion 是 AI 蛋白設計里非常核心的生成模型。它可以從噪聲中生成全新蛋白骨架，也可以保留一個功能基序，在其周圍生成新的支架結構。這一講重點講 de novo 生成和 motif scaffolding。

課程內容：

1. 從隨機噪聲中生成全新蛋白骨架

2. 多次生成并比較骨架多樣性

3. 使用 motif scaffolding 保留功能基序

4. 在功能基序兩側生成新的支架結構

5. 理解 binder、酶設計和疫苗免疫原設計中的生成邏輯

Chroma 的特點是“可編程”。它不僅能生成蛋白，還能通過 conditioner 控制蛋白的對稱性、大小、形狀和結構屬性。這一講重點講如何把蛋白生成從“隨機生成”推進到“按要求生成”。

課程內容：

1. 使用 Chroma 生成全新蛋白主鏈和序列

2. 學習 conditioner 的可編程控制思想

3. 生成對稱蛋白復合物

4. 控制回轉半徑等連續結構屬性

5. 理解如何把蛋白設計變成“給模型下指令”

第17講：Genie2 擴散從頭生成骨架【bioRxiv】

Genie2 也是從頭生成蛋白骨架的方法。它從高斯噪聲出發，逐步去噪生成 Cα 坐標和殘基方向。這個模型適合幫助大家理解擴散生成蛋白骨架的底層邏輯。

課程內容：

1. 從高斯噪聲逐步去噪生成蛋白主鏈

2. 生成 Cα 坐標和殘基方向信息

3. 檢查生成骨架的 Cα-Cα 距離

4. 比較多條生成骨架的結構差異

5. 理解 de novo 蛋白骨架生成的基本評估指標

Boltz-1 是開源的全原子結構預測模型，目標是讓更多研究者能使用接近 AlphaFold3 級別的結構預測能力。這一講重點不是只跑出結構，而是看懂 pLDDT、PAE 和接觸圖這些置信度結果。

課程內容：

1. 構建 Boltz-1 輸入文件

2. 從蛋白序列預測三維結構

3. 輸出 PDB 結構文件

4. 分析 pLDDT、PAE、接觸圖等置信度結果

5. 理解開源全原子結構預測模型的使用邏輯

復合物預測不能只看整體 ipTM，因為一個全局分數可能把不同鏈對的界面好壞平均掉。ipSAE 的價值在于按每一對鏈單獨評估界面可信度。這一講重點講“復合物界面到底可信不可信”。

課程內容：

1. 理解 ipTM 在復合物預測中的局限

2. 按鏈對計算蛋白復合物界面可信度

3. 對每一對鏈分別評估界面質量

4. 比較全局 ipTM 和局部 ipSAE 的差異

5. 判斷哪些界面可信，哪些界面可能被整體分數掩蓋

很多蛋白功能來自復合物和相互作用。AlphaFold2-Multimer 用多條蛋白鏈序列預測復合物結構。這一講重點講多鏈結構預測結果如何解讀，尤其是 PAE、ipTM 和界面可信度。

課程內容：

1. 輸入多條蛋白鏈序列

2. 使用 AlphaFold2-Multimer 預測復合物結構

3. 分析 pLDDT、PAE、pTM、ipTM

4. 判斷兩條鏈是否形成可信界面

5. 理解蛋白復合物預測結果如何進入后續互作研究和 binder 設計

binder 設計是 AI 蛋白設計最有應用價值的方向之一。BoltzDesign1 的思路是穿過結構預測模型進行反向優化，從零設計能結合小分子靶標的蛋白。這一講重點講小分子 binder 的設計和篩選。

課程內容：

1. 給定靶標小分子，從零設計結合蛋白

2. 通過結構預測模型反向優化 binder 序列和結構

3. 分析設計損失、ipTM 和 pLDDT

4. 比較 holo 和 apo 條件下的設計結果

5. 使用 LigandMPNN 對設計骨架進行序列重設計

這一講進入蛋白-蛋白 binder 設計。給定一個折疊好的靶標蛋白和表面 hotspot，RFdiffusion 可以從噪聲中生成一條新蛋白，讓它貼在靶標表面形成結合界面。

課程內容：

1. 給定靶標蛋白和 hotspot 位點

2. 從噪聲中生成能結合靶標表面的 binder

3. 分析 binder 與靶標之間的界面接觸數

4. 計算 hotspot 到 binder 的距離

5. 篩選高質量候選 binder 骨架

很多重要靶標是無序蛋白或無序肽段，沒有固定三維結構。RFdiffusion flexible-peptide 模式可以一邊設計無序肽的結合構象，一邊生成抓住它的 binder。這一講重點講“耦合折疊-結合”。

課程內容：

1. 面向本征無序肽段進行 binder 設計

2. 同時設計無序肽構象和結合蛋白骨架

3. 分析界面接觸數和引導位點貼合度

4. 比較多個候選 binder 的結構多樣性

5. 理解無序蛋白結合中的“耦合折疊-結合”機制

在設計 binder 或分析蛋白互作前，常常需要先知道蛋白上哪些殘基可能參與結合。GraphRBF 用結構圖神經網絡預測蛋白-DNA、蛋白-RNA 或蛋白-蛋白結合位點。

課程內容：

1. 使用 EGNN + RBFNN 預測蛋白結合位點

2. 識別蛋白-DNA、蛋白-RNA 或蛋白-蛋白結合殘基

3. 對比官方參考結果，驗證復現可靠性

4. 分析預測位點的正電荷殘基富集

5. 理解結合位點預測如何輔助后續蛋白設計

蛋白-蛋白對接和互作預測需要統一評測標準。PINDER 提供了大規模蛋白復合物數據和配套評測體系。這一講重點講如何用 DockQ 等指標評估一個蛋白-蛋白復合物預測結果是否可靠。

課程內容：

1. 理解 PINDER 數據集中的 holo、apo 和 predicted 結構

2. 讀取蛋白-蛋白復合物真值結構

3. 使用 DockQ 評估對接預測結果

4. 區分 acceptable、medium、high 等質量等級

5. 建立蛋白-蛋白對接結果的統一評測思路

模塊七：突變效應與蛋白穩定性優化第26講：ThermoMPNN 突變穩定性預測PNAS】

蛋白改造中最常見的問題是：想讓蛋白更穩定，該突變哪里？ThermoMPNN 可以基于蛋白結構對每個位點的每種氨基酸替換預測 ΔΔG，從而篩選潛在穩定化突變。

課程內容：

1. 輸入蛋白結構并指定分析鏈

2. 對每個位點、每種氨基酸替換預測 ΔΔG

3. 生成全飽和突變掃描熱圖

4. 篩選最可能穩定化的突變候選

5. 理解如何用 AI 輔助蛋白穩定性改造

Stability Oracle 使用結構圖變換器預測點突變穩定性變化。相比只輸出一個預測值，這一講還會復現精度-召回曲線和正反突變反對稱性，幫助大家判斷穩定性預測是否具備物理合理性。

課程內容：

1. 理解結構圖變換器如何預測突變穩定性

2. 加載官方模型和基準數據

3. 計算預測 ΔΔG 與實驗 ΔΔG 的相關性

4. 復現穩定化突變識別的精度-召回曲線

5. 分析正向突變和反向突變的物理反對稱性

模塊八：蛋白模型評測、數據集與排行榜復現第28講：ProteinGym 突變效應基準【NeurIPS】

突變效應預測模型很多，但誰更準需要統一考卷。ProteinGym 就是突變效應預測領域的重要基準。本講用真實 DMS 數據復現 ESM-2 零樣本突變預測，并與官方排行榜對照。

課程內容：

1. 讀取深度突變掃描 DMS 數據

2. 使用 ESM-2 對每個突變進行零樣本打分

3. 計算模型分數與實驗 fitness 的 Spearman 相關

4. 對比官方 leaderboard 結果

5. 理解突變效應預測模型如何統一評測

穩定性模型離不開大規模實驗數據。Megascale 測量了海量蛋白 domain 的折疊穩定性，是很多穩定性預測模型的重要數據基礎。這一講重點讀懂大規模 ΔΔG 數據的規律。

課程內容：

1. 理解大規模蛋白穩定性實驗數據的結構

2. 分析 ΔΔG 分布和穩定化 / 去穩定突變比例

3. 比較埋藏殘基、中間殘基和暴露殘基的突變影響

4. 分析不同氨基酸替換的平均穩定性效應

5. 理解穩定性 AI 模型為什么需要大規模實驗數據支撐

結構預測模型越來越多，單看一個案例很難判斷誰更強。FoldBench 的作用是用統一任務、統一指標評估不同全原子結構預測模型。這一講重點復現結構預測排行榜的評測和匯總邏輯。

課程內容：

1. 理解結構預測模型的多任務評測框架

2. 讀取單體、抗體-抗原、蛋白-DNA、蛋白-配體等任務結果

3. 使用 lDDT、TM-score、DockQ、RMSD 等指標評估模型

4. 復現 Protenix 等模型在 FoldBench 中的排行榜結果

5. 理解結構預測模型如何公平比較

蛋白基礎模型不能只看一個指標。一個模型可能結構質量高，但多樣性差；也可能新穎性強，但設計成功率低。ProteinBench 的價值在于從質量、多樣性、新穎性和魯棒性多個維度評估蛋白基礎模型。【ProteinBench，Ye et al., arXiv】

課程內容：

1. 理解蛋白基礎模型不能只看單一指標

2. 從質量、多樣性、新穎性、魯棒性多維度評估模型

3. 分析反向折疊、結構設計、序列設計等任務表現

4. 對比不同模型在不同指標上的優勢和短板

5. 建立選擇蛋白 AI 模型的系統判斷能力

04

課程費用

標準版：3380元 ( 注：原價4380元，暑期限時優惠價3880，轉發朋友圈集贊30個可以優惠到3380)

? 全方位學習： 直播授課 + 全套錄播（支持無限次回放）

? 教學答疑： 授課期間專屬學習群內導師一對一指導

? 配套資源： 全套核心代碼、教學數據、精美講義及大模型授權碼

永久答疑版（推薦）：5880元 ( 注：轉發朋友圈集贊30個可享受此價；原價6380元)

? 標準版全部權益

? 金牌售后： 七名全職助教團隊，每日 9:00 - 22:00 在線輪班，高效響應

? 科研助力： 提供個性化課題設計建議及數據分析一對一指導

? 持續更新： 優先獲取團隊最新研究資料與技術升級包

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05

機構和講師介紹

華哥科研平臺

授課理念：將CNS文章的新技術學懂（理解）、學會（會敲代碼分析）、學透徹（站在課題頂層設計角度理解）、學以致用（用到自己的標書申請和文章發表中）。

初心使命：普及前沿技術，服務科研一線，賦能創新突破，助推生命科學進步

主講老師（一）

許萬喆，東京大學計算生物學及醫學科學博士，日本科學技術振興機構（JST）次世代研究員，劍橋大學生物化學系及毒理學研究中心訪問學者。長期從事人工智能與生命科學交叉算法，蛋白質基礎模型以及臨床隊列多模態模型開發；當前研究方向聚焦于人工智能體以及空間蛋白組學基礎大模型研發。發表nature子刊等論文多篇；與歐洲生物信息學研究所（EMBL-EBI），國際通用蛋白質資源數據庫（UniProt）長期合作，參與多項國際計算蛋白項目，著眼于AI驅動的生命科學新發現。

主講老師（二）

楊奕濤，東京大學醫學科學研究所助理教授，日本學術振興會（JSPS）特別研究員，長期深耕深度學習算法、醫療AI與空間組學交叉領域，積累了豐富的科研實踐經驗；現致力于多模態融合、生物醫學基礎大模型開發及轉化醫學相關算法研究。發表Nature Communications等SCI期刊發表論文多篇；與中日及歐美頂尖計算生物學實驗室深度合作，參與多項國際前沿科研項目，致力于以人工智能驅動生命科學新發現。

主講老師（三）

張振華，華哥生信創始人，目前在東京大學從事醫學人工智能研究。深耕單細胞多組學、空間轉錄組與機器學習領域6年，培養學員3萬余人 ; 指導學員發表CNS主刊文章18篇、一區及子刊100余篇 ; 參與國自然重點、國家重大專項、孔雀計劃等項目申報;合作院士團隊及國際頂尖實驗室，發表SCI論文26篇（Sci.Adv、Mol Cell、PNAS、JACS、NC、Cell Rep Med、Mol Cancer、EMBO Mol Med等頂刊）。

06

課程收獲

1. 建立 AI 蛋白質設計的完整知識框架
學完以后，不再只是零散知道幾個模型名字，而是能系統理解 AI 蛋白設計從哪里開始、往哪里推進：從蛋白序列和結構基礎，到蛋白語言模型、結構預測、從頭生成、逆折疊、binder 設計、突變穩定性預測，再到模型評測，形成一條完整的學習主線。

2. 真正看懂主流蛋白大模型在解決什么問題
能夠分清 ESM-2、SaProt、DPLM-2、RFdiffusion、Chroma、Boltz、AlphaFold2-Multimer、LigandMPNN、ThermoMPNN、ProteinGym 等模型分別適合什么任務：哪些用于理解序列，哪些用于預測結構，哪些用于生成骨架，哪些用于設計序列，哪些用于判斷突變和穩定性。

3. 學會把模型遷移到自己的蛋白課題中
面對自己的蛋白、靶點、突變或互作問題時，能夠判斷該走哪條路線：只有序列時怎么做語言模型分析；有結構時怎么做逆折疊和穩定性改造；想做結合蛋白時怎么設計 binder；想篩突變時怎么結合突變效應和穩定性預測；想寫文章時如何把結果組織成可解釋的圖和故事。

4. 獲得一套可復用的 AI 蛋白設計實戰模板
課程圍繞每個模型的輸入、代碼復現、輸出結果、配圖解讀和下游應用展開。學完以后，大家會擁有一套可以反復遷移的實戰模板：序列分析 → 結構預測 → 生成設計 → 逆折疊 → 篩選評估 → 穩定性優化 → 結果展示，為后續課題設計、功能蛋白改造、藥物靶點研究和高質量文章產出打基礎。

07

三十一篇文章

1.PNAS｜19304878；31821414；1438297｜蛋白質序列分析基礎｜Biopython；Logomaker；BLOSUM62

2. Bioinformatics｜6667333｜蛋白質結構分析基礎｜DSSP；FreeSASA；Biopython

3. NAACL 2019｜Transformer 與注意力機制｜Attention Is All You Need；BERT

4.Science｜36927031｜ESM-2 蛋白語言模型｜Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model

5.bioRxiv 預印本｜39605745｜Boltz-1 全原子結構預測｜Boltz-1: Democratizing Biomolecular Interaction Modeling

6.bioRxiv 預印本｜39990437｜ipSAE 界面置信度｜Rēs ipSAE loquunt: What’s wrong with AlphaFold’s ipTM score and how to fix it

7.Nature｜34265844；35637307；AlphaFold-Multimer：預印本｜AlphaFold2-Multimer 復合物預測｜AlphaFold2；ColabFold；AlphaFold-Multimer

8.bioRxiv｜預印本｜SaProt 結構感知 PLM｜SaProt: Protein Language Modeling with Structure-aware Vocabulary

9.arXiv｜預印本｜DPLM-2 多模態擴散 PLM｜DPLM-2: A Multimodal Diffusion Protein Language Model

10.Nature Biotechnology｜41039041｜ProTrek 序列-結構-文本檢索｜A trimodal protein language model enables advanced protein searches

11.Nature｜37433327｜RFdiffusion 從頭生成骨架｜De novo design of protein structure and function with RFdiffusion

12.Nature｜37968394｜Chroma 可編程蛋白生成｜Illuminating protein space with a programmable generative model

13.arXiv ｜預印本｜Genie2 擴散從頭生成骨架｜Out of Many, One: Designing and Scaffolding Proteins at the Scale of the Structural Universe with Genie 2

14.Nature Methods｜40155723｜LigandMPNN 配體感知逆折疊｜Atomic context-conditioned protein sequence design using LigandMPNN

15.Nature Communications｜39054322｜CARBonAra 上下文感知逆折疊｜Context-aware geometric deep learning for protein sequence design

16.arXiv｜預印本｜ADFLIP 全原子流匹配逆折疊｜All-atom inverse protein folding through discrete flow matching

17.Nature Machine Intelligence｜MapDiff 去噪擴散逆折疊｜Mask-prior-guided denoising diffusion improves inverse protein folding

18.ICML 2024 / PMLR｜38883240｜MultiFlow 序列-結構 co-design｜Generative Flows on Discrete State-Spaces: Enabling Multimodal Flows with Applications to Protein Co-Design

19.bioRxiv 預印本｜預印本｜BoltzDesign1 Binder 設計｜BoltzDesign1: Inverting All-Atom Structure Prediction Model for Generalized Biomolecular Binder Design

20.Nature｜37433327｜RFdiffusion 折疊靶標 Binder 設計｜De novo design of protein structure and function with RFdiffusion

21.Nature｜37433327｜RFdiffusion 柔性肽 / IDR 結合設計｜De novo design of protein structure and function with RFdiffusion

22.GigaScience｜39484977｜GraphRBF 結合位點預測｜Protein–protein and protein–nucleic acid binding site prediction via interpretable hierarchical geometric deep learning

23.bioRxiv ｜預印本｜PINDER 數據集與對接評測｜PINDER: The Protein INteraction Dataset and Evaluation Resource

24.Science｜39571002｜EVOLVEpro 定向進化｜Rapid in silico directed evolution by a protein language model with EVOLVEpro

25.PNAS｜38285937｜ThermoMPNN 突變穩定性預測｜Transfer learning to leverage larger datasets for improved prediction of protein stability changes

26.NeurIPS 2023｜38106034｜ProteinNPT 半監督適應度預測｜ProteinNPT: Improving Protein Property Prediction and Design with Non-Parametric Transformers

27.Nature Communications｜39043654｜Stability Oracle 穩定性預測｜Stability Oracle: a structure-based graph-transformer framework for identifying stabilizing mutations

28.NeurIPS 2023 Datasets and Benchmarks｜38106144｜ProteinGym 突變效應基準｜ProteinGym: Large-Scale Benchmarks for Protein Fitness Prediction and Design

29.Nature｜37468638｜Megascale 穩定性數據集｜Mega-scale experimental analysis of protein folding stability in biology and design

30.Nature Communications｜41345395｜FoldBench 全原子結構預測評測｜Benchmarking all-atom biomolecular structure prediction with FoldBench

31.arXiv｜預印本｜ProteinBench 蛋白基礎模型評測｜ProteinBench: A Holistic Evaluation of Protein Foundation Models

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