浙大史炳鋒教授團(tuán)隊(duì)JACS：鈀催化不對稱C–H烯基化/大環(huán)化構(gòu)建手性環(huán)蕃：Isoplagiochin D的不對稱全合成

手性環(huán)蕃作為一類兼具芳香環(huán)剛性與脂肪鏈柔性的獨(dú)特大環(huán)骨架，廣泛存在于天然產(chǎn)物及藥物活性分子中（如Cylindrocyclophane A、萬古霉素等）。然而，由于不對稱大環(huán)化反應(yīng)面臨固有的熵罰和立體選擇性控制難題，其高效、高對映選擇性的構(gòu)建至今仍是合成化學(xué)領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。以Isoplagiochin D為代表的該類天然產(chǎn)物，展現(xiàn)出抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、抗細(xì)菌及抗真菌等多重生物活性，盡管已有若干不對稱合成路線見諸報(bào)道，但普遍存在步驟冗長、總收率偏低以及對映選擇性調(diào)控欠佳等問題。因此，發(fā)展一類通用、簡潔且高對映選擇性的合成策略，對于手性環(huán)蕃及Isoplagiochin D的高效制備具有重要科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。

圍繞上述挑戰(zhàn)，浙江大學(xué)化學(xué)系史炳鋒教授團(tuán)隊(duì)基于其在瞬態(tài)手性輔基策略(Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 6617; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3661; ACS Catal. 2019, 9, 1956; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 17151; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11464 ; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6576; CCS Chem. 2021, 3, 455; Personal Account: Acc. Chem. Res.2025, 58, 1562; Review of cTDG: Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19773; Feature article: Chem. Commun. 2019, 55, 8514)以及環(huán)蕃不對稱合成 (J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 45785)領(lǐng)域的長期積累，近期報(bào)道了一種鈀催化對映選擇性C–H鍵烯基化/大環(huán)化新策略。該方法以L-叔亮氨酸為手性瞬態(tài)導(dǎo)向基團(tuán)，成功實(shí)現(xiàn)了多種不同環(huán)系手性環(huán)蕃的高效構(gòu)建，最高可獲得88%的分離產(chǎn)率和99%的對映選擇性。研究進(jìn)一步將該方法拓展至分子間C–H鍵烯基化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了前手性大環(huán)底物的動態(tài)動力學(xué)拆分。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)以該反應(yīng)為關(guān)鍵大環(huán)化及手性控制步驟，經(jīng)線性10步轉(zhuǎn)化，以16.8%的總收率和97% ee完成了Isoplagiochin D的不對稱全合成。此外，結(jié)合DFT理論計(jì)算，他們闡明烯烴的遷移插入過程既是反應(yīng)的決速步，也是手性決定步，而非傳統(tǒng)認(rèn)為的C–H鍵活化步驟。

該策略操作簡便、底物適用范圍廣泛，為手性大環(huán)天然產(chǎn)物及藥物分子的不對稱合成提供了新穎而實(shí)用的研究工具，顯著推動了手性環(huán)蕃類化合物合成方法學(xué)的發(fā)展。

相關(guān)研究成果以“Synthesis of Chiral Cyclophanes via Pd(II)-Catalyzed Atroposelective C-H Macrocyclization: Total Synthesis of Isoplagiochin D”為題于近期發(fā)表在《美國化學(xué)會》(Journal of the American Chemical Society)。論文第一作者為浙江大學(xué)王磊博士，史炳鋒教授為通訊作者，浙江大學(xué)為第一署名單位。該研究得到了國家自然科學(xué)基金(22525011, U25A20547, U22A20388)；國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2022YFA1504302, 2021YFF0701603)；教育部學(xué)科突破先導(dǎo)項(xiàng)目(JYB2025XDXM407)等資助。

全文鏈接: https://doi.org/10.1021/jacs.6c10123

來源：浙大化學(xué)