北京
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癌癥惡病質（CAC）是一種伴隨食欲下降、體重減輕和代謝改變的疾病相關綜合征。惡病質的病理機制并不清晰，傳統觀點認為是由腫瘤分泌的炎癥因子驅動，可是靶向這些因子并不能有效治療惡病質。
長期以來，臨床上常通過增加熱量攝入（包括高脂飲食）來改善惡病質，挽救流失的身體機能。但臨床研究卻發現，部分患者在增加營養后反而病情惡化。
這是為什么呢？
今日，《科學》雜志發表了來自紐約大學科研團隊的論文，研究者們發現，對于特定基因突變的肺癌，高脂飲食不僅不能救命，反而會成為加速死亡的“催化劑”。
該研究證實，Lkb1基因突變的肺癌通過產生局部炎癥脂質信號激活肺部迷走神經感覺神經元，將厭食信號傳遞至大腦，而高脂飲食會劇烈放大這一“腫瘤-神經軸”信號，從而加速惡病質的發生。
肺癌患者中非常常見惡病質，因此研究者們以肺癌為對象開展了實驗。研究者利用CRISPR-Cas9技術構建了三種代表性肺腺癌（LUAD）小鼠模型：KP（Kras-P53)、KCC （Kras-Cdkn2a/b）、KL （Kras-Lkb1）。實驗發現，在同樣的腫瘤負荷之下，只有KL小鼠表現出明顯的厭食、飲水減少和活動力下降等惡病質表型。
為挽救小鼠體重流失，研究者將荷瘤小鼠切換至高脂飲食。令人震驚的是，高脂飲食不僅沒有增加KL小鼠的體重，反而導致其攝食量在2天內驟降，生存期顯著縮短。相比之下，KP和KCC小鼠在高脂飲食下正常增重。
既往觀點認為，惡病質由血液中的炎癥因子，如IL-6、GDF-15等驅動。研究者分析發現，雖然這些因子也在KL小鼠血液中升高，但中和炎癥因子或敲除相關基因卻無法阻止高脂飲食誘導的厭食。
進一步分析發現，KL小鼠肺泡灌洗液 (BALF) 中的前列腺素E2（PGE2）水平異常升高，且其濃度會在高脂飲食誘導下進一步飆升。
探索背后機制發現，在Lkb1突變癌細胞中，微粒體前列腺素E合酶（Ptges）表達顯著增加。攝取高脂飲食時，豐富的n-6脂肪酸（如亞油酸）提供了大量的前體物質，導致腫瘤增強PGE2合成和釋放。
肺部具有豐富的迷走神經，腫瘤產生的局部PGE2信號被這些神經識別，并沿迷走神經向上傳遞至腦干的最后區（AP）和 孤束核（NTS），激活那里的神經元。這些區域是調控攝食行為的核心中樞，一旦被激活，便會產生強烈的厭食感。
切斷小鼠頸部迷走神經或抑制肺部感覺神經元活動，即可恢復KL小鼠在高脂飲食下的食欲。使用阿司匹林或布洛芬等NSAIDs藥物抑制PGE2合成，能顯著改善模型小鼠的食欲。這為老藥在新場景下的應用提供了理論依據。
有趣的是，當將小鼠的飲食切換為富含n-3脂肪酸的魚油飲食后，n-3脂肪酸代謝物可競爭性降低包含PGE2在內的n-6脂肪酸代謝物水平，緩解小鼠的體重減輕問題，延長生存期。
LKB1/STK11突變在肺腺癌患者中約占20%。對于這部分患者，傳統的增加脂肪攝入可能適得其反。研究提示，補充富含n-3脂肪酸（如魚油）的飲食或許能通過競爭機制抑制PGE2信號，從而緩解惡病質；以周圍神經為靶點的新療法也可以在不干擾中樞神經信號的情況下阻止厭食信號的傳遞。
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參考資料：
[1]Cross, Michael, et al. "A Dietary Switch Promotes Sensory Neuron–Dependent Cancer-Associated Cachexia." Science, vol. 393, no. 6806, 2026, p. 90.
本文作者丨Biotalker
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