中山六院鄧艷紅團(tuán)隊(duì)建立dMMR腸癌新輔助免疫聯(lián)合治療新模式

近日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院腫瘤科鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)牽頭開展的PICC-2研究成果于國際腫瘤學(xué)頂級(jí)期刊《柳葉刀-腫瘤學(xué)（The Lancet Oncology）》（2025 IF：34）在線發(fā)表。

PICC-2研究首次通過隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，在錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者中，特瑞普利單抗聯(lián)合塞來昔布新輔助免疫治療可將完全緩解率提高至93%，病理完全緩解率提高至89%，同時(shí)保持良好的安全性。該研究為環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑與PD-1免疫治療聯(lián)合應(yīng)用提供了首個(gè)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建立了我國研究者原創(chuàng)的新輔助免疫聯(lián)合治療新模式，為全球dMMR/MSI-H局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者提供了新的治療策略。

破解臨床難題：如何進(jìn)一步提高dMMR/MSI-H腸癌免疫治療療效？

結(jié)直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其中約10%–15%的患者屬于dMMR/MSI-H亞型。這類患者對(duì)化療療效有限，但對(duì)PD-1免疫治療高度敏感。近年來，以PD-1抑制劑為代表的新輔助免疫治療徹底改變了dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌的治療格局。然而，即便接受PD-1免疫治療，仍有部分患者無法達(dá)到病理完全緩解，如何在不增加不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高療效、增加完全緩解比例，成為國際學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)問題。

越來越多的臨床前研究表明，COX-2/PGE2（前列腺素E2）信號(hào)通路在腫瘤免疫逃逸過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PGE2不僅可直接抑制CD8+T細(xì)胞抗腫瘤活性，還可通過影響自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和1型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC1）功能，從而削弱PD-1免疫治療效果。COX-2抑制劑能夠降低PGE2介導(dǎo)的免疫抑制作用，重塑腫瘤微環(huán)境，并增強(qiáng)PD-1阻斷治療的抗腫瘤活性，為PD-1免疫治療聯(lián)合COX-2抑制劑提供了充分的生物學(xué)依據(jù)。

從臨床探索到機(jī)制發(fā)現(xiàn)，再到隨機(jī)對(duì)照驗(yàn)證

鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)于2019年在全球率先啟動(dòng)PICC系列研究，探索COX-2抑制劑聯(lián)合PD-1免疫治療在dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌中的臨床價(jià)值和增效機(jī)制。前期PICC研究顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合塞來昔布有望進(jìn)一步提高新輔助免疫治療療效，相關(guān)結(jié)果發(fā)表于《Lancet Gastroenterology & Hepatology》。隨后，團(tuán)隊(duì)開展轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療后殘留腫瘤組織仍存在明顯的促炎性腫瘤微環(huán)境特征，顯著富集表達(dá)IL-1β的單核細(xì)胞，并伴隨COX-2/PGE2信號(hào)通路激活，提示該通路可能參與免疫逃逸并影響治療療效，相關(guān)結(jié)果發(fā)表于《Cancer Cell》。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展PICC-2研究，通過多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證這一創(chuàng)新治療策略的臨床價(jià)值。

完全緩解率93%，病理完全緩解率89%！

PICC-2研究共入組110例dMMR/MSI-H局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者，按照1:1隨機(jī)接受6個(gè)月的特瑞普利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合塞來昔布新輔助治療。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組病理完全緩解率（pCR）達(dá)到89%，顯著高于單藥組的69%。這意味著近九成患者在完成新輔助治療后，手術(shù)切除的原發(fā)腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)中均未檢出殘留癌細(xì)胞。該結(jié)果達(dá)到目前國內(nèi)外同類研究報(bào)道的最高水平，有望繼續(xù)引領(lǐng)和推動(dòng)該領(lǐng)域治療模式的發(fā)展。此外，兩組的完全緩解率（病理+臨床）分別為93%和73%。病理或臨床完全緩解率是評(píng)價(jià)新輔助治療療效最重要的指標(biāo)之一，通常被認(rèn)為與更好的長期預(yù)后和更高的器官功能保留機(jī)會(huì)相關(guān)。

高危患者獲益尤為顯著

對(duì)于傳統(tǒng)治療最具挑戰(zhàn)性的cT4b高危患者，聯(lián)合治療組病理完全緩解率達(dá)到92%，而單藥組為50%。這一結(jié)果提示，在cT4b患者中，塞來昔布聯(lián)合特瑞普利單抗治療的增效作用可能更為顯著，有望進(jìn)一步改善這部分患者的治療結(jié)局。

為器官保留和免手術(shù)治療帶來新希望

PICC-2研究中，聯(lián)合治療組病理完全緩解率接近90%，為未來探索器官保留和非手術(shù)治療模式奠定了重要基礎(chǔ)。基于PICC和PICC-2研究取得的突破性成果，鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步啟動(dòng)PICC-3研究，探索通過影像學(xué)、內(nèi)鏡、PET-CT及ctDNA等多維度評(píng)估體系，精準(zhǔn)篩選達(dá)到臨床完全緩解的患者實(shí)施非手術(shù)管理，從而推動(dòng)dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌向“免疫治愈”時(shí)代邁進(jìn)。

中國原創(chuàng)方案走向世界

鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)持續(xù)深耕結(jié)直腸癌免疫治療和精準(zhǔn)治療領(lǐng)域。FOWARC、OPTICAL、PICC等系列研究成果被國家衛(wèi)健委《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》、美國《NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南》和歐洲《ESMO直腸癌臨床實(shí)踐指南》引用推薦。在提高患者治愈率的同時(shí)，進(jìn)一步推動(dòng)器官功能保留和生活質(zhì)量改善，讓更多患者實(shí)現(xiàn)“無瘤生存、功能保留、生活如常”。

本研究由中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院腫瘤科、胃和結(jié)直腸肛門外科、消化內(nèi)鏡科、病理科、放射診斷科、臨床研究中心以及云南省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科、汕頭市中心醫(yī)院胃腸外科共同協(xié)作完成。中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院凌莉教授為研究統(tǒng)計(jì)分析提供了重要支持。我院鄧艷紅教授為論文通訊作者，胡華斌主任醫(yī)師、沈旭濤在讀博士研究生、周家銘副主任醫(yī)師、張劍威主任醫(yī)師、侯煜杰主治醫(yī)師、云南省腫瘤醫(yī)院李云峰主任醫(yī)師、劉萍主任醫(yī)師以及汕頭市中心醫(yī)院王小忠主任醫(yī)師為論文共同第一作者。

專家介紹

腫瘤科 鄧艷紅教授

教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師，國家自然科學(xué)杰出青年基金獲得者。現(xiàn)任中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院副院長，GCP主任。

留學(xué)美國西雅圖Fred Hutchinson/華盛頓大學(xué)癌癥研究中心。主持開展的FOWARC研究3次獲得ASCO口頭報(bào)告，OPTICAL研究獲2022年ASCO口頭報(bào)告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology、Gut等高水平學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文100余篇，其中第一作者或通信作者30余篇。主持多項(xiàng)國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（課題）、國家自然科學(xué)基金等。2016年國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（第五），2018年廣東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（第四），第六屆中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)五洲女子科技獎(jiǎng)等。

醫(yī)療專長：從事胃腸道腫瘤的臨床工作和相關(guān)研究20年。在診治胃腸道腫瘤方面，具備了國際化視野。主要研究方向結(jié)直腸癌干細(xì)胞在結(jié)直腸癌化療耐藥發(fā)展中的作用，以及分子標(biāo)記物在預(yù)測化療、靶向治療以及免疫治療有效性中的臨床應(yīng)用。

學(xué)術(shù)任職：中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)常委、中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（國家衛(wèi)健委）專家組成員、中國抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤專委會(huì)副主委、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專委會(huì)副主委、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)副主委、中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌科普專委會(huì)副主委、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)罕見腫瘤專委會(huì)副主委兼秘書長、CSCO結(jié)直腸專家委員會(huì)常委、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副主委、廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長、廣東南方臨床腫瘤研究協(xié)會(huì)副會(huì)長、廣東省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)秘書長。

出診時(shí)間：周一下午，周四上午（雅和門診）

腫瘤科 胡華斌主任醫(yī)師

主任醫(yī)師，腫瘤學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院腫瘤科副主任。長期從事胃腸道腫瘤臨床與轉(zhuǎn)化研究，相關(guān)研究成果被國家衛(wèi)健委《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》及美國《NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南》引用推薦。以第一作者或通訊作者（含共同）在J Clin Oncol、Lancet Oncol、Lancet Gastroenterol Hepatol、Cancer Cell、Clin Cancer Res、eClinicalMedicine等國際高水平期刊發(fā)表論文20余篇。主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等多項(xiàng)國家級(jí)和省部級(jí)課題。

醫(yī)療專長：專注于胃腸道腫瘤藥物及綜合治療。擅長 dMMR/MSI-H 結(jié)直腸癌免疫治療、胃癌和結(jié)直腸癌圍手術(shù)期治療，以及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療。

學(xué)術(shù)任職：廣東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科專委會(huì)常委，廣東省抗癌協(xié)會(huì)腹膜腫瘤專委會(huì)常委，廣州市醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長, 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專委會(huì)內(nèi)科學(xué)組組員等。

出診時(shí)間：周三上午、周五上午

供稿科室：腫瘤科

責(zé)任編輯：張?jiān)慈?/p>

初審：張?jiān)慈?/p>

審核：樂虞瑩、呂竹

終審：李文敏

審定發(fā)布：龍波