上海
題圖|Unsplash
撰文 | 宋文法
癌癥惡病質（CAC）是一種嚴重的副腫瘤綜合征，核心特征包括肌肉/脂肪流失、食欲衰退等，大幅降低治療耐受度與生存期，目前尚無有效干預手段。惡病質的本質是熱量攝入不足造成的負能量平衡，因此，臨床一線策略是，給患者補充高熱量、高脂肪的飲食，以彌補營養不足。
關鍵問題在于：臨床與動物實驗都發現了悖論，部分患者即使營養充足，肌肉和脂肪仍持續流失；而在一些動物實驗中，補充營養反而會加劇惡病質。
長期以來，科學界普遍認為，腫瘤釋放的循環因子（如IL-6、GDF15）是誘發惡病質的關鍵源頭。
2026年7月2日，美國紐約大學研究團隊在國際頂尖期刊《科學》（Science）雜志上發表了一篇題為"A dietary switch promotes sensory neuron–dependent cancer-associated cachexia"的研究論文。
這項研究顛覆性發現，在Lkb1突變肺癌中，高脂飲食不僅不能改善營養狀況，反而會通過激活神經信號通路，加劇癌癥惡病質進展，加速患者死亡。
此外，研究還發現，循環因子并非驅動惡病質的元兇，腫瘤局部產生的前列腺素E2才是真兇，其通過激活感覺神經元，通過迷走神經向大腦發送停止進食信號，這顛覆了以往觀點。
更重要的是，阿司匹林、魚油可延緩惡病質進展。用魚油替換傳統豬油高脂飲食可延緩惡病質進展；用阿司匹林等NSAIDs類藥物阻斷前列腺素E2合成，也可改善惡病質進食行為。
圖源：參考文獻
營養補充悖論
在這項研究中，研究團隊創建了三種肺癌小鼠模型，模擬了臨床上最常見的三種Kras驅動肺癌：Lkb1突變型（KL）、P53突變型（KP）和Cdkn2a/2b突變型（KCC），結果發現，盡管它們腫瘤負荷相當，但僅有KL小鼠出現了典型的惡病質，提示特定基因突變可能是惡病質啟動的關鍵。
接下來，研究團隊驗證了臨床常用補充營養策略，結果發現，在KP和KCC小鼠中，高脂飲食或生酮飲食可正常增加體重，而在KL小鼠中，高脂飲食或生酮飲食不僅不能改善體重，反而加劇惡病質，加速小鼠死亡。
惡病質的真兇
進一步分析發現，惡病質的真兇并非循環因子，而在腫瘤局部。具體而言，盡管KL小鼠血液中IL-6和GDF15水平升高，但靶向二者治療均不能阻止高脂飲食誘導的惡病質加劇。而在KL小鼠腫瘤局部發現，高脂飲食后，前列腺素E2水平急劇飆升，KP和KCC小鼠則不然。當敲除KL小鼠前列腺素E2合成酶后，顯著逆轉了高脂飲食誘導的惡病質加劇。
機制上，Lkb1突變導致腫瘤細胞中前列腺素E2合成酶表達上調，而高脂飲食富含的亞油酸（ω-6）恰好為前列腺素E2合成提供原料，大量合成促炎前列腺素E2。
重要的是，在人類非小細胞肺癌患者中，惡病質患者肺部前列腺素E2水平顯著更高，這進一步證實了前列腺素E2才是驅動惡病質的元兇。
腫瘤如何遙控大腦？
對神經通路分析發現，切斷連接肺部與腦干的迷走神經、化學抑制肺部感覺神經元，均可顯著改善高脂飲食誘導的惡病質加劇，這表明，腫瘤局部產生的前列腺素E2通過激活感覺神經元，將停止進食信號發生至大腦，最終導致惡病質加劇。
圖源：參考文獻
潛在干預策略
最后，研究還發現，用魚油（富含ω-3）替換傳統豬油高脂飲食，或使用阿司匹林和布洛芬等NSAIDs藥物抑制前列腺素E2合成，均可有效延緩了惡病質進展。
綜上，這項研究打破了以往認知，惡病質并非由循環因子驅動，在特定基因突變的肺癌中，高脂飲食不僅不能改善營養狀況，反而會加劇惡病質進展，促其死亡。通過抑制前列腺素E2合成、補充ω-3、靶向感覺神經，有望成為首個惡病質干預方案。
參考文獻：
https://doi.org/10.1126/science.adz4196
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