阿比特龍：抑制前列腺癌的雄激素合成

很長(zhǎng)一段時(shí)間里，對(duì)付依賴(lài)雄激素的前列腺癌，主要辦法是去勢(shì)，把睪丸這個(gè)主要雄激素來(lái)源關(guān)掉。可臨床上反復(fù)出現(xiàn)同一個(gè)現(xiàn)象：去勢(shì)之后控制一陣子，腫瘤又開(kāi)始進(jìn)展。人們慢慢意識(shí)到，雄激素不只睪丸在造，腎上腺、甚至腫瘤自己也能造一部分。問(wèn)題隨之而來(lái)：能不能把這些來(lái)源一起壓下去？

阿比特龍就是沖著這個(gè)問(wèn)題做出來(lái)的。1990 年代，英國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)（英國(guó)癌癥研究所，ICR）設(shè)計(jì)并合成了這個(gè)分子，目標(biāo)很明確：專(zhuān)一地抑制雄激素合成里的一道酶（CYP17A1）。相關(guān)工作 1995 年發(fā)表在《藥物化學(xué)雜志》（J Med Chem），作者是 Potter、Jarman 。在它之前，醫(yī)生曾借用一種抗真菌藥酮康唑來(lái)粗略地壓制類(lèi)固醇合成，但不夠?qū)Ｒ弧⒏弊饔么螅话⒈忍佚埌寻悬c(diǎn)做得更明確。后來(lái)由 de Bono 等人推進(jìn)的一系列臨床試驗(yàn)證實(shí)了它能延長(zhǎng)生存，2011 年獲批上市，成為晚期前列腺癌治療的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

要理解它怎么起作用，還得回到一個(gè)具體場(chǎng)景。很多人打了去勢(shì)針（ADT，雄激素剝奪治療），PSA（前列腺特異抗原，抽血查的一個(gè)指標(biāo)）一開(kāi)始掉得漂亮，過(guò)一兩年又慢慢爬上來(lái)。睪丸來(lái)源已經(jīng)被壓低，癌細(xì)胞為什么還能維持雄激素信號(hào)？答案，就藏在雄激素是怎么造出來(lái)的過(guò)程里。

雄激素的合成通路

把雄激素的合成想成一條生產(chǎn)線。原料是膽固醇，經(jīng)過(guò)一道道酶（生物體內(nèi)催化反應(yīng)的機(jī)器）加工，一步步變成睪酮（testosterone），睪酮再被 5α-還原酶轉(zhuǎn)化成活性更強(qiáng)的 DHT（雙氫睪酮）。DHT 才是真正結(jié)合癌細(xì)胞上 AR（雄激素受體）、驅(qū)動(dòng)增殖的那一個(gè)。

這條合成通路不只存在于睪丸。腎上腺也能造一部分；更麻煩的是，前列腺癌細(xì)胞自己也能把原料就地加工成雄激素。

ADT（去勢(shì)治療）干的事，是關(guān)掉睪丸這條主線。它確實(shí)砍掉了體內(nèi)大部分睪酮。但腎上腺那條線、還有腫瘤自產(chǎn)的那條小線，它管不著。一開(kāi)始癌細(xì)胞被低雄激素環(huán)境壓住，時(shí)間一長(zhǎng)，那些還能自己利用原料的細(xì)胞被慢慢選出來(lái)、占了上風(fēng)，PSA 于是又爬起來(lái)。這正是去勢(shì)抵抗（CRPC，去勢(shì)抵抗性前列腺癌）里的一塊拼圖：腫瘤自己會(huì)產(chǎn)生雄激素。

阿比特龍抑制的是共同酶 CYP17A1

ADT 主要關(guān)掉睪丸來(lái)源，阿比特龍換了個(gè)思路：去抑制這幾條來(lái)源共用的關(guān)鍵酶。

這條生產(chǎn)線上有一道繞不過(guò)去的工序，由一個(gè)叫 CYP17A1 的酶負(fù)責(zé)。它身兼兩職（同時(shí)有 17α-羥化酶和 17,20-裂解酶兩個(gè)活性），把上游原料一步步推向雄激素那條岔路。睪丸、腎上腺、腫瘤自己造雄激素，都得過(guò) CYP17A1 這道關(guān)。

阿比特龍做的，就是抑制 CYP17A1。這個(gè)環(huán)節(jié)被抑制后，幾條來(lái)源的雄激素合成都被壓低。這是它和 ADT 最大的不同：ADT 主要關(guān)的是睪丸來(lái)源，阿比特龍針對(duì)的是多個(gè)組織共用的合成環(huán)節(jié)。所以它能用在 ADT 之后還在進(jìn)展的患者身上，把殘余的、連腫瘤自產(chǎn)的雄激素也一起壓下去。

補(bǔ)一個(gè)細(xì)節(jié)：藥片里裝的是醋酸阿比特龍，進(jìn)體內(nèi)后轉(zhuǎn)成有活性的阿比特龍，再去卡 CYP17A1。它跟食物一起吃容易吸收過(guò)量，所以服藥對(duì)空腹有要求。

這藥到底能壓多久

阿比特龍能把病情壓住多久，跟用在哪個(gè)階段關(guān)系很大。粗線條的規(guī)律是：用得越早，壓得越久。下面幾個(gè)數(shù)來(lái)自它的奠基試驗(yàn)（HR 是風(fēng)險(xiǎn)比，小于 1 表示風(fēng)險(xiǎn)下降）。

• 最早獲批的場(chǎng)景，是化療之后還在進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗（mCRPC）。在 COU-AA-301 試驗(yàn)里，阿比特龍＋潑尼松把中位總生存（OS，從入組到去世的中位時(shí)間）從 10.9 個(gè)月延長(zhǎng)到 14.8 個(gè)月（HR 0.65，95% CI 0.54–0.77）。

• 往前挪到還沒(méi)化療的 mCRPC（COU-AA-302 試驗(yàn)），影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存（rPFS，影像上腫瘤穩(wěn)住不長(zhǎng)的時(shí)間）從 8.3 個(gè)月拉到 16.5 個(gè)月（HR 0.53），翻了一倍。

• 再往前挪到剛轉(zhuǎn)移、還對(duì)去勢(shì)敏感的階段（mHSPC，LATITUDE 試驗(yàn)），和去勢(shì)治療聯(lián)用后，rPFS 從 14.8 個(gè)月拉到 33.0 個(gè)月（HR 0.47）；中位 OS 在那次分析時(shí)，對(duì)照組是 34.7 個(gè)月，用藥組還沒(méi)到（HR 0.62）。

這串?dāng)?shù)字?jǐn)[在一起，能看出兩件事。一是阿比特龍確實(shí)延長(zhǎng)了生存、推遲了進(jìn)展，不是只把 PSA 數(shù)字做好看。二是越早用、趁腫瘤還沒(méi)積累起足夠的耐藥機(jī)制時(shí)就上，壓制的時(shí)間越長(zhǎng)。它斷的，正是 ADT 斷不干凈的那部分雄激素來(lái)源。

副作用，主要能從這條通路上推出來(lái)

阿比特龍最有代表性的幾個(gè)副作用，不是隨機(jī)冒出來(lái)的。順著 CYP17A1 這條通路往下想，基本都能推出來(lái)。

CYP17A1 不只管雄激素。身體制造皮質(zhì)醇（一種重要的應(yīng)激和調(diào)節(jié)激素）也要用到它的活性。把 CYP17A1 卡住，雄激素少了，皮質(zhì)醇也跟著少。

垂體根據(jù)血里的皮質(zhì)醇水平來(lái)調(diào)節(jié)激素分泌，皮質(zhì)醇一低，就加大分泌 ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素），讓腎上腺加快產(chǎn)出。可通往皮質(zhì)醇和雄激素的路都被阿比特龍堵著，腎上腺被調(diào)動(dòng)起來(lái)的產(chǎn)能只能轉(zhuǎn)向另一條還通著的岔路：鹽皮質(zhì)激素那條線（這條線剛好不需要 CYP17A1 那一步）。

結(jié)果就是鹽皮質(zhì)激素類(lèi)物質(zhì)過(guò)量。這類(lèi)激素的作用是讓身體留住鈉和水、排掉鉀。于是三個(gè)表現(xiàn)常常成串出現(xiàn)：留鈉留水帶來(lái)高血壓和水腫，排鉀帶來(lái)低鉀血癥。

有 meta 分析把這件事量化過(guò)：用阿比特龍的患者，出現(xiàn)低鉀的幾率約為不用者的 3 倍（OR 3.10，95% CI 1.69–5.67），液體潴留（水腫）也更常見(jiàn)（OR 1.41，95% CI 1.19–1.66）。

這也解釋了為什么阿比特龍總要配一點(diǎn)潑尼松（強(qiáng)的松，一種糖皮質(zhì)激素）。補(bǔ)上的這點(diǎn)潑尼松有兩個(gè)用處：一是替身體把缺的皮質(zhì)醇補(bǔ)回來(lái)，二是讓垂體收到信號(hào)、不再加大分泌 ACTH。源頭一停，腎上腺不再往鹽皮質(zhì)激素那條岔路轉(zhuǎn)，高血壓、低鉀、水腫就被壓下來(lái)了。所以那點(diǎn)潑尼松不是來(lái)抗癌的，是來(lái)堵這個(gè)反饋環(huán)的。同一份 meta 分析也能看到佐證：如果對(duì)照組也用了激素，阿比特龍帶來(lái)的低鉀、高血壓差距就明顯變小。

圖1·阿比特龍的副作用反饋環(huán)：阻斷 CYP17A1 后皮質(zhì)醇↓ → 垂體察覺(jué)、ACTH↑ → 腎上腺產(chǎn)能轉(zhuǎn)向鹽皮質(zhì)激素↑ → 低鉀、高血壓、水腫；小劑量潑尼松補(bǔ)回皮質(zhì)醇、又壓住ACTH，堵掉這個(gè)環(huán)。示意圖，機(jī)制據(jù)本篇參考文獻(xiàn)，非比例、非定量。

除了這條鹽皮質(zhì)激素的鏈子，還有一類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)要單獨(dú)說(shuō)：心血管。把雄激素壓到很低，本身會(huì)影響血脂、血糖、血管和心臟，這是雄激素受體信號(hào)抑制劑（ARSI，這一大類(lèi)藥的統(tǒng)稱(chēng)）共有的。一篇匯總 24 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)、兩萬(wàn)多名患者的 meta 分析顯示，加用 ARSI 后各級(jí)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高約七成（RR 1.75，95% CI 1.50–2.04），重度（≥3 級(jí)）事件風(fēng)險(xiǎn)約翻倍（RR 2.10，95% CI 1.72–2.55）。本來(lái)就有高血壓、心臟病的人，這一點(diǎn)尤其值得和醫(yī)生提前評(píng)估。

還有一個(gè)不在這條主線上、但要留意的：阿比特龍經(jīng)肝代謝，少數(shù)人會(huì)出現(xiàn)肝酶升高，所以用藥期間要定期查肝功能。這個(gè)更多是個(gè)體差異，不像上面那串能直接從 CYP17A1 通路推出來(lái)。

幾個(gè)常見(jiàn)的誤解

“配的潑尼松也是激素，會(huì)不會(huì)影響身體？” 這里的潑尼松是小劑量，作用是補(bǔ)皮質(zhì)醇、關(guān)掉那個(gè)反饋環(huán)，跟大劑量、長(zhǎng)療程那種用法不是一回事。要是自己把它停了，鹽皮質(zhì)激素過(guò)量那串癥狀反而容易冒出來(lái)。停不停、怎么減，跟著主治醫(yī)生走會(huì)更穩(wěn)妥。

“阿比特龍是不是化療？” 不是。它不去毒殺所有快速分裂的細(xì)胞，而是抑制雄激素合成，屬于內(nèi)分泌（激素）治療這條線。大把掉頭發(fā)、劇烈惡心那種化療式反應(yīng)，不是它的典型表現(xiàn)。

“PSA 降到測(cè)不到，能不能把藥停了？” PSA 降下來(lái)，恰恰說(shuō)明藥在持續(xù)壓制雄激素、起了效。一旦停藥，那些會(huì)自產(chǎn)雄激素的細(xì)胞又有了空間。什么時(shí)候調(diào)整，要看整體評(píng)估，不是看 PSA 一個(gè)數(shù)說(shuō)了算。

參考文獻(xiàn)

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本文為科普性質(zhì)，不構(gòu)成診療建議。具體用藥、劑量與監(jiān)測(cè)請(qǐng)遵從主治醫(yī)生。