多重靶點(diǎn)共現(xiàn)無路可走？MTB 解析 KRAS G12A/R+ERBB2 擴(kuò)增腸癌后線策略

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長征MTB病例精析第49期

撰文 | 上海長征醫(yī)院

近日，第49輪長征疑難腫瘤分子腫瘤專家委員會（Molecular Tumor Board，MTB）在上海市長征醫(yī)院舉行。MTB通過整合臨床病史、影像、病理、分子檢測及藥物可及性等信息，從分子層面討論疑難腫瘤患者的個體化治療策略，力求為晚期患者尋找更多治療可能。

本次MTB聚焦于一例晚期直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者。患者初診時KRAS/NRAS/BRAF均為野生型，曾接受多線系統(tǒng)治療、抗EGFR治療、免疫及抗血管生成治療，并行肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)。疾病進(jìn)展后，最新分子檢測提示KRAS G12A、KRAS G12R突變及ERBB2擴(kuò)增等新增改變，提示腫瘤在長期治療壓力下發(fā)生動態(tài)演化。會議圍繞KRAS罕見突變、ERBB2擴(kuò)增及其他潛在治療方向展開討論。

該病例由臨床專家王湛教授帶來，同時參與討論的還有多位腫瘤科醫(yī)生及燃石醫(yī)學(xué)侯婷博士等分子生物學(xué)專家。

一、病例速覽：關(guān)鍵診療時間軸

患者基本病情

患者男性，70歲，直腸癌肝轉(zhuǎn)移4年余。2020年底出現(xiàn)反復(fù)便血，2021年4月腸鏡活檢提示直腸腺癌，CT提示多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。2021年5月7日于長征醫(yī)院行經(jīng)腹腔鏡直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理提示直腸中分化腺癌，腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5/12，最高群淋巴結(jié)0/3。免疫組化顯示Ki67 60%+，TOPOII+，CK20部分+，P53+，CDX2+，PMS2+，MSH6+，MSH2+。

初始組織基因檢測顯示KRAS/NRAS/BRAF野生型，TMB 3.8 muts/Mb，MSI-L，PD-L1 TPS<1%；同期血液檢測亦提示KRAS/NRAS/BRAF野生型，TMB 8.94 muts/Mb，MSS。患者初診時具備抗EGFR治療分子基礎(chǔ)，但免疫治療相關(guān)指標(biāo)并不提示典型高敏感特征。

治療時間軸：

2021年6月至2022年2月，患者入組APICAL-CR臨床試驗，接受安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療11周期，療效穩(wěn)定；2022年3月評估疾病進(jìn)展（PD），一線PFS約8.9個月。

2022年3月至2022年10月，患者接受FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗10周期，期間于外院行肝轉(zhuǎn)移灶切除，后因嚴(yán)重皮疹終止治療。

2023年12月至2024年9月，患者因肝臟病灶進(jìn)展恢復(fù)治療，接受雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗13周期，多次評估為疾病穩(wěn)定（SD）。2024年10月影像提示肝臟病灶增大，并伴尾狀葉、右腎上腺及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，評估為PD。

2024年10月，患者接受伊立替康+雷替曲塞+西妥昔單抗，并于2024年11月聯(lián)合信迪利單抗，短期評估SD，2025年1月再次PD。

2025年1月至4月，患者接受奧沙利鉑+雷替曲塞+信迪利單抗+瑞戈非尼治療6周期，后因奧沙利鉑過敏反應(yīng)停藥，2025年5月評估PD。2025年5月至2026年2月，接受曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+呋喹替尼+信迪利單抗12周期，期間曾評估SD。2026年3月因膽紅素升高、膽系擴(kuò)張及膽總管下端狹窄，行膽道支架置入。

二、最新分子檢測結(jié)果

目前診斷包括：結(jié)腸/直腸惡性腫瘤（腺癌，pT3N2M1，肝轉(zhuǎn)移，IV期，ECOG 1）、肝功能不全、肝繼發(fā)性惡性腫瘤、結(jié)腸息肉、直腸術(shù)后等。

2026年4月16日，最新血液基因檢測提示KRAS G12R、KRAS G12A、ERBB2 拷貝數(shù)擴(kuò)增（CN amp）、CDK12 CN amp及NF1融合等改變，TMB 12.0 muts/Mb，MSS。與初始KRAS/NRAS/BRAF野生型結(jié)果相比，提示腫瘤在多線治療后可能出現(xiàn)克隆演化，后續(xù)治療決策也從傳統(tǒng)抗EGFR路徑轉(zhuǎn)向更復(fù)雜的分子通路評估。

三、MTB討論環(huán)節(jié)

討論問題：

圍繞該患者當(dāng)前分子特征和治療階段，重點(diǎn)討論以下問題：

1. KRAS G12A、KRAS G12R突變的臨床治療進(jìn)展如何？

2. ERBB2擴(kuò)增在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的治療價值如何評估？

3. 除KRAS和ERBB2外，是否仍存在其他可探索的后線治療方向？

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分子生物學(xué)分析：（侯婷 博士）

01

KRAS G12A/G12R突變：罕見、異質(zhì)且缺乏成熟標(biāo)準(zhǔn)靶向方案

KRAS是結(jié)直腸癌常見驅(qū)動基因，約30%-50%的結(jié)直腸癌可檢測到KRAS突變。其中KRAS G12R非常少見，在KRAS突變中占比不到1%；KRAS G12A也屬于低頻亞型，占比約3%-7%[1][2]。KRAS突變可導(dǎo)致RAS/MAPK及PI3K/AKT等通路持續(xù)激活，促進(jìn)腫瘤增殖和耐藥。

近年來KRAS G12C抑制劑改變了RAS靶向治療格局，但針對G12A、G12R等非G12C突變的直接抑制劑仍處于早期階段[3]。目前相關(guān)策略主要包括泛KRAS/泛RAS抑制劑、MEK相關(guān)聯(lián)合、合成致死策略、免疫聯(lián)合抗血管生成及KRAS疫苗等。

RMC-6236（daraxonrasib）是較受關(guān)注的口服RAS（ON）多選擇性抑制劑。在RAS突變胰腺癌研究中，RMC-6236在300 mg二線治療劑量下，KRAS G12X突變患者客觀緩解率（ORR）為35%，疾病控制率（DCR）為92%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.5個月，中位總生存期（OS）為13.1個月[4]。在一項晚期非小細(xì)胞肺癌I期研究中，RMC-6236在RAS G12X突變患者（n=40）中的確認(rèn)ORR為38%，DCR為100%，中位PFS為9.8個月[5]。不過，上述數(shù)據(jù)主要來自胰腺癌和肺癌人群，在KRAS G12A/G12R突變結(jié)直腸癌中的證據(jù)仍有限。

RMC-6236在轉(zhuǎn)移性胰腺癌二線治療患者隊列的療效[4]

KRAS G12R可能存在不同于其他KRAS亞型的生物學(xué)特征。研究提示，KRAS G12R與SOS和NF1等關(guān)鍵調(diào)控蛋白結(jié)合能力較弱，可能導(dǎo)致野生型RAS激活不足及MAPK信號減弱，從而增加對MEK抑制劑的敏感性。小樣本研究提示，KRAS G12R胰腺癌患者接受MEK抑制劑聯(lián)合羥氯喹可獲得一定臨床獲益，中位PFS為6.8個月，中位OS為19個月[6]。但該證據(jù)能否外推至結(jié)直腸癌仍需謹(jǐn)慎。

除RAS/MAPK通路直接干預(yù)外，PLK1抑制劑Onvansertib也提供了不依賴具體KRAS亞型的合成致死探索思路。Onvansertib聯(lián)合FOLFIRI+貝伐珠單抗二線治療KRAS突變型mCRC的II期研究顯示，ORR為26.4%，DCR為92.5%，中位PFS為8.4個月[7]。

MSS型結(jié)直腸癌的免疫治療破局同樣仍在探索。既往研究顯示，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物及化療，或PD-1/VEGF雙抗聯(lián)合強(qiáng)化化療，在RAS突變、MSS/pMMR型mCRC中均顯示出一定抗腫瘤活性[8][9]。但本例患者既往已接受多種免疫、抗血管生成及化療組合，后續(xù)若考慮類似策略，仍需結(jié)合既往獲益、肝膽功能、全身狀態(tài)及藥物可及性綜合判斷。

針對非G12C KRAS突變，前沿研究也正從“特定位點(diǎn)直接抑制”拓展至泛KRAS/泛RAS抑制、KRAS疫苗及聯(lián)合治療。ELI-002 2P是一種淋巴結(jié)靶向KRAS G12D/G12R疫苗，AMPLIFY 201 I期研究顯示，84%胰腺癌及結(jié)直腸癌患者的腫瘤生物標(biāo)志物下降，32%下降超過50%，提示其在MRD清除和輔助治療場景中具有探索價值[10]。AMG410和LY4066434等泛KRAS抑制劑也在臨床前或早期臨床階段顯示出一定抗腫瘤活性[11][12]。

總體來看，KRAS G12A/G12R仍缺乏成熟標(biāo)準(zhǔn)靶向方案。泛RAS/泛KRAS抑制劑、MEK相關(guān)聯(lián)合、PLK1抑制劑、免疫聯(lián)合及KRAS疫苗均可作為探索方向，但目前證據(jù)多來自臨床前、I期研究或其他瘤種，尚不足以作為標(biāo)準(zhǔn)推薦。

02

ERBB2擴(kuò)增：HER2陽性mCRC的治療窗口與限制

HER2可通過同源或異源二聚體激活RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路，驅(qū)動腫瘤增殖。ERBB2擴(kuò)增/HER2過表達(dá)在結(jié)直腸癌中發(fā)生率不高，但在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，尤其是抗EGFR治療后耐藥背景下，具有明確治療提示意義[13]。本例患者已檢測到ERBB2擴(kuò)增，因此HER2靶向治療是后線策略中需要重點(diǎn)評估的方向。

從指南推薦看，NCCN 2026 V2已將曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、圖卡替尼+曲妥珠單抗、T-DXd等納入HER2擴(kuò)增/過表達(dá)mCRC治療選擇[14]；CSCO 2026指南亦推薦瑞康曲妥珠單抗等HER2 ADC方案[15]。需要注意的是，傳統(tǒng)雙抗或TKI聯(lián)合方案多基于RAS野生型人群，而HER2 ADC在部分研究中顯示，其療效受RAS狀態(tài)影響可能相對較小。

HERACLES-A研究中，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性且KRAS 2號外顯子野生型mCRC，ORR為30%，DCR為59%，中位DoR為38周[16]。MOUNTAINEER研究納入RAS野生型HER2陽性mCRC患者，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗確認(rèn)ORR為38.1%，中位PFS為8.2個月，中位OS為24.1個月[17]。這些結(jié)果支持HER2雙靶治療價值，但對本例KRAS G12A/G12R突變患者的直接參考有限。

MyPathway研究更提示KRAS突變可能削弱傳統(tǒng)HER2雙抗獲益。該研究中，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2擴(kuò)增/過表達(dá)難治性mCRC，整體ORR為32%，mPFS為2.9個月；探索性分析顯示，HER2擴(kuò)增且RAS野生型患者PFS為5.3個月，而HER2擴(kuò)增伴RAS突變患者PFS僅1.4個月[18]。

相比之下，HER2 ADC可能更值得關(guān)注。DESTINY-CRC01研究中，T-DXd用于HER2陽性mCRC，確認(rèn)ORR為45.3%，mPFS為6.9個月，mOS為15.5個月[19]。DESTINY-CRC02中，T-DXd 5.4 mg/kg組ORR為37.8%，IHC 3+患者ORR達(dá)46.9%，且療效不受RAS突變狀態(tài)或既往抗HER2治療影響[20]。

DESTINY-CRC02研究[20]

其他新型HER2 ADC也顯示出較強(qiáng)活性。JSKN003-102研究中，HER2雙特異性ADC JSKN003在可評估患者中ORR為68.8%，DCR為96.9%，中位PFS為11.04個月，其中15.2%患者攜帶RAS/RAF突變[21]。SHR-A1811-1-102研究中，瑞康曲妥珠單抗在HER2陽性CRC患者中ORR為40.5%，中位PFS為9.5個月，中位OS為22.7個月，且安全性良好、未觀察到間質(zhì)性肺病信號[22]。澤尼達(dá)妥單抗在多線治療失敗CRC患者中單藥ORR為38%，DCR為77%，中位PFS為6.8個月[23]。

SHR-A1811-1-102研究[22]

在HER2 ADC單藥療效逐漸明確的基礎(chǔ)上，其與免疫治療或化療的聯(lián)合也在多種實體瘤中探索。DESTINY-Gastric03研究中，T-DXd（6.4 mg/kg）單藥ORR為49%，聯(lián)合氟嘧啶ORR為78%，聯(lián)合帕博利珠單抗ORR為63%，三藥聯(lián)合ORR為58%[24]；2025 ASCO GI更新顯示，T-DXd（5.4 mg/kg）聯(lián)合降劑量氟嘧啶及帕博利珠單抗確認(rèn)ORR達(dá)75.0%，且耐受性更佳[25]。在尿路上皮癌和乳腺癌中，T-DXd聯(lián)合納武利尤單抗也顯示一定活性，但乳腺癌中免疫治療的額外增益并不明確[26][27]。不過，在結(jié)直腸癌中，HER2 ADC聯(lián)合免疫或化療仍缺乏成熟驗證，可作為個體化探索方向。

總體來看，本例ERBB2擴(kuò)增為后線治療提供了明確HER2靶向切入點(diǎn)。由于患者同時出現(xiàn)KRAS G12A/G12R突變，傳統(tǒng)HER2雙抗或TKI聯(lián)合方案獲益可能受限；HER2 ADC，尤其T-DXd及新一代HER2 ADC，在RAS突變背景下更值得關(guān)注。

03

其他治療探索：從伴隨變異到后線策略拓展

除KRAS G12A/G12R和ERBB2擴(kuò)增外，患者最新檢測還提示PIK3CA突變、CDK2擴(kuò)增、NF1融合等改變，提示腫瘤在多線治療壓力下存在更復(fù)雜的通路激活和克隆演化。這些變異目前尚缺乏在結(jié)直腸癌中可直接轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)治療的成熟證據(jù)，但可作為后線治療策略討論、臨床試驗篩選和動態(tài)分子監(jiān)測的重要參考。

PIK3CA突變提示PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路可能參與腫瘤生長和耐藥。目前PAM通路藥物最成熟證據(jù)主要集中在乳腺癌，例如CAPItello-291研究顯示，AKT抑制劑卡匹色替聯(lián)合氟維司群可改善PIK3CA/AKT1/PTEN變異HR+/HER2-晚期乳腺癌療效[29]；INAVO120研究顯示，PI3K抑制劑伊那利塞聯(lián)合氟維司群、哌柏西利可顯著改善PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌療效[30]。但在結(jié)直腸癌中，PAM通路靶向藥物仍缺乏成熟證據(jù)，更多屬于跨適應(yīng)證探索。

免疫增敏方面，PPP2R1A/PP2A相關(guān)研究提供了新的探索思路。卵巢透明細(xì)胞癌雙免疫治療研究顯示，PPP2R1A突變患者可能具有更好的免疫治療反應(yīng)和更長生存機(jī)制上可能與免疫細(xì)胞浸潤增加、抗原呈遞增強(qiáng)及三級淋巴結(jié)構(gòu)形成有關(guān)[31]。同時，PP2A缺失或失活可通過表觀遺傳機(jī)制誘導(dǎo)MLH1沉默，使MSS腫瘤呈現(xiàn)類似MSI的免疫特征，并在結(jié)直腸癌等小鼠模型中增強(qiáng)抗PD-1治療敏感性[32]。不過，該策略仍以機(jī)制和早期研究為主，臨床轉(zhuǎn)化仍需進(jìn)一步驗證。

小 結(jié)

本例患者從初始KRAS/NRAS/BRAF野生型，到多線治療后出現(xiàn)KRAS G12A、KRAS G12R、ERBB2擴(kuò)增及其他伴隨變異，提示晚期結(jié)直腸癌在長期治療壓力下具有明顯分子異質(zhì)性和動態(tài)演化特征。后續(xù)治療需綜合分子機(jī)制、既往治療暴露、藥物可及性、肝膽功能及整體耐受性評估。

總體來看，KRAS G12A/G12R目前缺乏成熟特異性靶向藥物，相關(guān)策略仍以探索為主；ERBB2擴(kuò)增為HER2靶向治療提供重要切入點(diǎn)，其中HER2 ADC在KRAS突變背景下更值得關(guān)注；PI3K/AKT/mTOR通路藥物和PP2A相關(guān)免疫增敏策略可作為臨床試驗篩選或后續(xù)研究方向儲備。

四、臨床團(tuán)隊分析和方案選擇

陳詩綺醫(yī)生：

從循證證據(jù)等級看，HER2擴(kuò)增對應(yīng)的治療依據(jù)相對更充分。考慮到RAS通路和HER家族信號之間存在相互影響，單純針對一個靶點(diǎn)可能不足以覆蓋耐藥機(jī)制。RMC-6236目前已在胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌中報道研究結(jié)果，結(jié)直腸癌相關(guān)臨床試驗也在進(jìn)行中。若藥物可及，可考慮以HER2 ADC為基礎(chǔ)，聯(lián)合KRAS/RAS通路抑制策略；如果泛RAS抑制劑不可及，則可考慮用MEK抑制劑覆蓋RAS/RAF下游通路。PI3K/AKT/mTOR通路藥物及免疫增敏策略可作為更后線的備選探索。

柳珂教授：

在消化道腫瘤中，單純抑制KRAS單一靶點(diǎn)往往療效有限，更有效的策略可能是對上下游信號進(jìn)行聯(lián)合阻斷。本例患者出現(xiàn)ERBB2擴(kuò)增，可能與HER家族通路參與耐藥和疾病進(jìn)展有關(guān)。因此，治療上可優(yōu)先考慮HER2 ADC，如T-DXd或瑞康曲妥珠單抗；在此基礎(chǔ)上，若需進(jìn)一步聯(lián)合，可考慮MEK抑制劑或免疫治療，以增強(qiáng)對KRAS/MAPK通路及腫瘤免疫微環(huán)境的覆蓋。

王湛教授：

本例屬于多線治療后出現(xiàn)多靶點(diǎn)共存和獲得性耐藥改變的典型病例。患者初始檢測并無KRAS突變和ERBB2擴(kuò)增，而后續(xù)檢測出現(xiàn)KRAS G12A/G12R、ERBB2擴(kuò)增及其他通路改變，提示腫瘤在治療壓力下發(fā)生了克隆演化。當(dāng)前最需要重點(diǎn)覆蓋的是ERBB2和KRAS/MAPK兩條主線。考慮到藥物可及性和HER2 ADC的旁觀者效應(yīng)，HER2 ADC可作為治療骨干；同時，由于KRAS G12A/G12R缺乏成熟可及的直接抑制劑，可考慮通過MEK抑制劑對下游MAPK通路進(jìn)行輔助阻斷，并視患者狀態(tài)和耐受性探索聯(lián)合免疫治療。

對于PI3K/AKT/mTOR通路，目前其在結(jié)直腸癌中的驅(qū)動作用和藥物證據(jù)仍相對有限，更適合作為后續(xù)儲備方向。PP2A免疫增敏策略則提供了一個值得關(guān)注的新思路：既往研究提示，PP2A抑制可能通過改變腫瘤免疫微環(huán)境、增強(qiáng)免疫治療敏感性發(fā)揮作用；臨床上也已有去甲斑蝥素等相關(guān)藥物可及，并在肉瘤等瘤種中開展過探索。雖然該方向尚缺乏腸癌中的成熟證據(jù)，但可作為未來免疫耐藥后探索和研究設(shè)計的伏筆。

總體而言，后續(xù)方案可考慮以HER2 ADC為核心，聯(lián)合MAPK通路干預(yù)，并在治療過程中密切評估療效和安全性。

專家總結(jié)

臧遠(yuǎn)勝教授總結(jié)

本例是一個很有代表性的后線腸癌病例，也體現(xiàn)了MTB“不輕易放棄”的價值。按照標(biāo)準(zhǔn)治療路徑，患者已進(jìn)入選擇非常有限的階段，但通過再次分子檢測和多學(xué)科討論，仍有機(jī)會從新的靶點(diǎn)和聯(lián)合策略中尋找治療突破口。

從KRAS角度看，泛KRAS/泛RAS抑制劑雖是重要研究方向，但目前在結(jié)直腸癌，尤其是非G12C突變中的證據(jù)和藥物可及性仍有限，因此不宜作為本例首選，更適合作為臨床試驗或后續(xù)儲備。PIK3CA相關(guān)通路也可關(guān)注，但PI3K/AKT/mTOR通路藥物在乳腺癌之外的其他實體瘤中的獲益人群仍不夠清晰，對于本例更適合作為備選探索。

相比之下，ERBB2擴(kuò)增更值得重點(diǎn)抓住。對于多線治療后的患者，單純HER2雙靶可能不足以覆蓋腫瘤異質(zhì)性，而HER2 ADC可通過旁觀者效應(yīng)帶來更廣泛的殺傷作用。因此，更傾向于以HER2 ADC作為治療基礎(chǔ)，瑞康曲妥珠單抗已有CSCO指南推薦，也具有現(xiàn)實可及性，可以作為重點(diǎn)考慮方案。

在HER2 ADC基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步考慮聯(lián)合免疫治療。尤其本例患者存在肝轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移常與免疫抑制微環(huán)境相關(guān)，普通PD-1治療效果可能受限。針對這一點(diǎn)，PD-1/TGF-β雙功能抗體瑞拉芙普（SHR-1701）可能具有一定優(yōu)勢。因此，后續(xù)可考慮HER2 ADC聯(lián)合PD-1/TGF-β雙功能抗體這一思路，從HER2靶向殺傷和免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)兩個層面共同干預(yù)。

至于PP2A免疫增敏策略，目前可作為后續(xù)探索方向，但不建議一開始即加入。若HER2 ADC聯(lián)合免疫治療后療效達(dá)到瓶頸，或后續(xù)出現(xiàn)免疫耐藥，再考慮探索性加入PP2A相關(guān)增敏藥物可能更合適。總體而言，本例后續(xù)治療可優(yōu)先圍繞HER2 ADC聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)策略展開，并根據(jù)療效和安全性動態(tài)調(diào)整治療方案。

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