越過巔峰，定義未來！中國新型HER2 ADC開啟HER2陽性晚期乳腺癌二線治療新時代

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回望乳腺癌治療史，每一次治療方式的迭代，都在拓寬患者的生存邊界，重新定義患者的生存時間與生活質(zhì)量。

如今，歷史的接力棒已傳遞到抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的手中，而關(guān)于“神藥”與“極限”的傳統(tǒng)認知，正面臨著一場由中國自主創(chuàng)新力量發(fā)起的深層顛覆。

ADC正在改寫乳腺癌的治療格局

ADC源于保羅·埃爾利希“魔法子彈”理念：以特異性抗體作為精準制導(dǎo)載體，將細胞毒載荷定向遞送至腫瘤細胞內(nèi)。經(jīng)過百余年技術(shù)演進，靶向HER2 ADC藥物已成為ADC領(lǐng)域最成功的典范之一，代表藥物包括以曲妥珠單抗為抗體骨架的T-DM1和T-DXd。

T-DM1在EMILIA研究中，較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著改善了HER2陽性晚期乳腺癌患者的無進展生存和總生存，確立了HER2 ADC的臨床價值[1]。隨后，德曲妥珠單抗在DESTINY-Breast03研究中以顯著的生存獲益優(yōu)勢[2]，成為二線標準治療方案，改變了HER2陽性晚期乳腺癌后線治療格局。

然而，當(dāng)HER2 ADC將臨床療效推向歷史新高度的同時，也在臨床醫(yī)生和患者的心里投下了濃重的陰影。間質(zhì)性肺病（ILD）恐怕是醫(yī)患對HER2 ADC最擔(dān)憂的不良事件，這種具有潛在致死性的肺毒性，如同懸在臨床醫(yī)生和患者頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍，限制了藥物的長期足量使用；如果患者因治療相關(guān)不良事件（ILD或者疲勞）而停藥、減量或無法堅持治療，療效優(yōu)勢就難以充分兌現(xiàn)；如此一來，患者對疾病控制的持久性期待也難以實現(xiàn)。

臨床訴求在此刻發(fā)生升級。新時代的乳腺癌治療，患者不僅需要“更猛烈的火力”來控制腫瘤，更需要“更低的毒性負擔(dān)”來兌現(xiàn)長期的治療獲益。

中國新型HER2 ADC的躍遷：探尋“高效低毒”的科學(xué)因果

面對這道世界級的臨床難題，恒瑞醫(yī)藥的研究人員從ADC分子結(jié)構(gòu)和設(shè)計入手，打造了“高效低毒”的原研藥物——瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）。

瑞康曲妥珠單抗搭載了由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑——瑞澤替康。瑞澤替康對拓撲異構(gòu)酶I展現(xiàn)出強效結(jié)合親和力，還具有極強的細胞膜滲透性。研究人員結(jié)合多種檢測指標，測試了瑞澤替康和DXd（SHR167971，使用已發(fā)表的DXd結(jié)構(gòu)合成）的親脂性（LogD和AlogP）和透膜性（PAMPA和Peff），發(fā)現(xiàn)瑞澤替康的表現(xiàn)更優(yōu)異，透膜性甚至是DXd的數(shù)倍[3]。

▲ 瑞康曲妥珠單抗具有極強的細胞膜滲透性[3]

這種高滲透性無疑會促進旁觀者效應(yīng)：當(dāng)瑞康曲妥珠單抗被HER2高表達癌細胞內(nèi)吞釋放毒素后，強效的瑞澤替康能輕易穿透細胞膜，擴散并殺死周圍原本不表達或低表達HER2的異質(zhì)性腫瘤細胞。這種底層設(shè)計的巧思，反映在了驚艷的臨床數(shù)據(jù)上。

在HORIZON-Breast01研究中，瑞康曲妥珠單抗治療既往接受過抗HER2治療的晚期HER2陽性乳腺癌，中位無進展生存期（mPFS）更是達到了驚人的30.6個月，客觀緩解率（ORR）高達81.7%[4]。瑞康曲妥珠單抗首次使HER2陽性晚期乳腺癌二線及以上mPFS突破30個月，刷新了該治療領(lǐng)域的全球疾病控制紀錄。

▲ 中位無進展生存期（mPFS）數(shù)據(jù)

一般而言，高活性載荷通常意味著高毒性，那么瑞康曲妥珠單抗又是如何打破這一宿命的呢？秘訣隱藏在連接子、載藥改造和藥物抗體比（DAR）上。

首先，瑞康曲妥珠單抗采用的連接子是酶裂解四肽連接子，它在進入腫瘤細胞后會被溶酶體蛋白酶裂解，從而確保了血液中的穩(wěn)定性并限制了系統(tǒng)毒性。其次，研究人員創(chuàng)造性地在瑞澤替康的羰基α位引入了手性環(huán)丙基結(jié)構(gòu)，極大地增加了分子的空間位阻，確保瑞康曲妥珠單抗在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性。這一點我們可以從臨床前的研究數(shù)據(jù)看出：瑞康曲妥珠單抗的21天血漿中載藥釋放率<1%[3]。

由于載藥不易脫落，藥物在到達腫瘤病灶前不易在血液中釋放，從而最大程度地規(guī)避了因毒素游離引發(fā)的脫靶毒性。反映在安全性上，最受醫(yī)患關(guān)注的ILD發(fā)生率，在瑞康曲妥珠單抗的研究中僅為2.5%-2.8%[4,5]，遠低于德曲妥珠單抗的10.5%[6]；此外，瑞康曲妥珠單抗治療相關(guān)的疲勞發(fā)生率不到25%[4,5]，遠低于德曲妥珠單抗的53.3%[7]，這會提高長期治療體驗和用藥依從性。

▲ 間質(zhì)性肺病（ILD）的發(fā)生情況

還有一個秘訣是DAR值。如果DAR值過低，ADC的療效會打折扣；如果DAR值過高，會促進ADC凝聚，提高毒性反應(yīng)，加速藥物清除。因此，在構(gòu)建ADC時，需要根據(jù)載藥的特點，選擇合適的DAR值。

為了設(shè)計出平衡安全性和療效的HER2靶向ADC，恒瑞的研究人員基于曲妥珠單抗、四肽連接子和瑞澤替康，構(gòu)建并測試了DAR值為4、6或8的ADC，并將它們與HRA18-C015（根據(jù)已發(fā)表的T-DXd結(jié)構(gòu)合成）做了比較。從研究結(jié)果來看，無論HER2表達水平如何，DAR值為6的瑞康曲妥珠單抗綜合表現(xiàn)都是最優(yōu)。它的腫瘤抑制率，與DAR值為8的ADC相當(dāng)，且強于DAR值為4的ADC。

科學(xué)的設(shè)計帶來了極佳的可持續(xù)用藥表現(xiàn)：在臨床試驗中，瑞康曲妥珠單抗引起的治療相關(guān)停藥率僅為4.9%，而中位緩解持續(xù)時間（mDOR）長達27.8個月[4]；患者因無法耐受不良反應(yīng)而頻繁被迫斷藥的風(fēng)險較低，確保了長期生存獲益的兌現(xiàn)。

重塑乳腺癌治療圖景

繼首個肺癌適應(yīng)癥于2025年獲批后，2026年3月20日，瑞康曲妥珠單抗首個乳腺癌適應(yīng)癥獲批上市，用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。從2025年9月納入CDE優(yōu)先審評到正式獲批，僅歷時半年，彰顯了瑞康曲妥珠單抗在解決未被滿足的臨床需求方面的迫切性與重要性，也標志著我國HER2陽性晚期乳腺癌患者迎來了新的治療選擇。

今年4月10日，《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌（BC）診療指南》發(fā)布了最新的2026版[8]，在其中的HER2陽性晚期乳腺癌解救治療部分，對于曲妥珠單抗治療失敗的患者而言，瑞康曲妥珠單抗獲得了II級推薦。此外，2026年版《中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會（CBCS）&中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會乳腺腫瘤學(xué)組（CSOBO）乳腺癌診治指南與規(guī)范精要本》[9]，也將瑞康曲妥珠單抗納入到HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的考慮治療方案中。

更值得關(guān)注的是，瑞康曲妥珠單抗的研究布局并未停留在一個適應(yīng)癥，它正在乳腺癌領(lǐng)域形成一張從早期到晚期、從后線到一線、從HER2陽性到HER2低表達乃至三陰性乳腺癌的臨床研究網(wǎng)絡(luò)。這意味著，瑞康曲妥珠單抗正在嘗試圍繞乳腺癌全病程管理，建立更系統(tǒng)的證據(jù)體系。

在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域，相關(guān)研究已經(jīng)覆蓋新輔助、輔助、晚期一線和晚期二線及以上治療。晚期二線及以上方面，HORIZON-Breast01研究已取得積極結(jié)果[4]，是它獲得上市批準與指南推薦的重要證據(jù)來源。晚期一線方面，SHR-A1811-III-307研究探索瑞康曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合帕妥珠單抗對比THP方案[10]，嘗試挑戰(zhàn)當(dāng)前HER2陽性晚期乳腺癌一線標準治療格局。輔助治療方面，SHR-A1811-III-305研究聚焦新輔助治療后仍存在non-pCR的人群[11]，瞄準的是復(fù)發(fā)風(fēng)險更高、臨床仍需進一步降低殘留病灶風(fēng)險的關(guān)鍵人群。新輔助治療方面，SHR-A1811-III-312探索在可手術(shù)或局部晚期HER2陽性乳腺癌中[12]，瑞康曲妥珠單抗能否在術(shù)前階段提供更簡化而有效的治療選擇。

在HER2低表達乳腺癌領(lǐng)域，SHR-A1811-III-306研究納入HER2低表達復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，允許晚期階段既往接受0–1線化療，比較瑞康曲妥珠單抗與研究者選擇的化療[13]。這一布局的意義在于，HER2低表達正在成為ADC時代的重要治療分層。對于HER2表達連續(xù)譜上的患者而言，具有旁觀者效應(yīng)和強效載荷的HER2 ADC有望拓寬傳統(tǒng)HER2靶向治療的邊界。

在三陰性乳腺癌領(lǐng)域，瑞康曲妥珠單抗的布局更具探索性。SHR-A1811-III-313研究在PD-L1陽性、局部復(fù)發(fā)不可切除或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌一線治療中，比較瑞康曲妥珠單抗聯(lián)合阿得貝利單抗與特瑞普利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇[14]；另有SHR-A1811-III-318計劃探索新輔助non-pCR后輔助治療。由于三陰性乳腺癌缺乏HER2陽性乳腺癌那樣明確的靶向治療路徑，瑞康曲妥珠單抗進入這一領(lǐng)域，反映的是研發(fā)思路從靶點高表達依賴向低表達/異質(zhì)性/免疫聯(lián)合方向的進一步延展。

此外，值得關(guān)注的是，瑞康曲妥珠單抗與T-DXd頭對頭比較的II期臨床研究MA-BC-II-137已經(jīng)啟動，作為一項前瞻性、開放標簽、多中心、隨機、平行對照研究，該研究將直接比較瑞康曲妥珠單抗與T-DXd在HER2陽性晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效與安全性[15]。這意味著，瑞康曲妥珠單抗的臨床探索已從“驗證自身療效”，進一步邁向“對標國際HER2 ADC標準治療”的新階段。這個研究不僅將為瑞康曲妥珠單抗在HER2陽性晚期乳腺癌二線ADC治療格局中的精準定位提供關(guān)鍵證據(jù)，也有望為未來HER2 ADC的臨床選擇提供更具參考價值的頭對頭研究依據(jù)。

總的來說，從追趕到并跑，再到在關(guān)鍵臨床終點上向前突破，瑞康曲妥珠單抗所代表的，是中國創(chuàng)新藥正在以更成熟的分子設(shè)計能力、更貼近本土臨床實踐的研究設(shè)計，以及更扎實的循證數(shù)據(jù)，參與回答全球腫瘤治療的前沿問題。對患者而言，這種突破的最終意義，仍然要回到最樸素也最重要的目標：讓疾病控制更久，讓治療走得更穩(wěn)。

參考文獻：

[1].Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783-1791. doi:10.1056/NEJMoa1209124

[2].Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

[3].Zhang T, Xu J, Yin J, et al. SHR-A1811, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio, efficient tumor killing potency, and favorable safety profiles. PLoS One. 2025;20(6):e0326691. Published 2025 Jun 26. doi:10.1371/journal.pone.0326691

[4].Song E, Yao H, Li H, et al. LBA19 SHR-A1811 versus pyrotinib plus capecitabine in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (BC): A multicenter, open-label, randomized, phase III study (HORIZON-Breast01).

Annals of Oncology, 36, S1564-S1565

[5].Yao H, Yan M, Tong Z, et al. SHR-A1811, a novel HER2-targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors (HORIZON-X): a global phase 1 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):104. Published 2026 Mar 19. doi:10.1038/s41392-026-02612-9

[6].Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154. doi:10.1056/NEJMoa2115022

[7].Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024;30(8):2208-2215. doi:10.1038/s41591-024-03021-7

[8].《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌（BC）診療指南（2026版）》

[9].《中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會（CBCS）&中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會乳腺腫瘤學(xué)組（CSOBO）乳腺癌診治指南與規(guī)范精要本（2026版）》

[10].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06057610

[11].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06126640

[12].https://clinicaltrials.gov/study/NCT07196774

[13].https://clinicaltrials.gov/study/NCT05814354

[14].https://clinicaltrials.gov/study/NCT07111832

[15].https://clinicaltrials.gov/study/NCT07630103

本文作者丨BioTalker