王印祥談KRAS：ASCO上的掌聲，只是長跑的開始

又一 石慧玲 | 撰文

李昀 | 編輯

2026年6月1日。美國密歇根湖畔。ASCO主會場內。Revolution Medicines公布Daraxonrasib最新數據后，人群從第一排到最后一排全部起立鼓掌。而這種充滿敬意的時刻，上一次還發生在四年前Enhertu報告時。

無論是四年前還是現在這一刻，王印祥（加科思聯合創始人、董事長兼CEO）的反應很平靜。"意料之中。"

這位2003年歸國的科學家，主導研發出埃克替尼——中國第一款具有完全自主知識產權的小分子靶向抗癌藥，再次創業之后，選擇了和Revolution同樣的賽道。

這組數據并不尋常。daraxonrasib在經治轉移性胰腺癌患者中，將中位總生存期從化療組的6.7個月延長至13.2個月，HR為0.40。對一個長期被視為"不可成藥"的靶點來說，這是足以重燃RAS/KRAS賽道的數字。

王印祥的平靜，是因為他和在大眾眼中名不見經傳的biotech Revolution，已經相互了解了很多年。雙方不僅保持聯絡，也在臨床前階段做過聯合實驗。當年，諾華是第一家將SHP2推向IND的企業，加科思是第二家，而Revolution是第三家。兩者既是競爭對手，在更大的意義上，也是一條戰壕的戰友。王印祥比任何人都更早相信，這條路線有可能走通。

真正讓他激動的，是另一件事。

"當年在教科書里寫到的腫瘤相關分子，在我們自己手上成藥了。"他說，"這種感覺很難形容。"

KRAS、SHP2這些分子名，幾十年里，它們是基礎研究里的高頻詞，也是藥物研發里反復失敗的難題。

第一批臨床數據開始兌現，一個被寫進教科書幾十年的靶點，終于進入真正的臨床長跑。

選擇：不走最擁擠但已被驗證的路

加科思成立之前，王印祥花了相當長的時間找方向。

2014年，PD-1抗體陸續獲批上市，免疫治療的大門打開，整個行業隨之涌動。王印祥那時尚未創業，已經開始在文獻里搜索。他找的范圍很明確：PD-1的通路上下游，還有什么可能替代靶點或可以聯合用藥的機會？

他有一條“選題”原則：靶點可以是新的，但通路必須有已被驗證的基礎。 但會避開已經開始擁擠的方向。"那時PD-1已經有太多人在做了，我不想跟進。"

探索持續了相當長的時間，答案來自一篇匹茲堡大學醫學院發表在《Cancer Research》上的論文。論文發現，PD-L1與PD-1結合之后，會激活下游一個叫SHP2的蛋白磷酸酶，進而抑制腫瘤免疫。一個推論由此出現：如果能夠抑制SHP2的磷酸酶活性，或許就能增強免疫反應，并在某些適應癥上打開PD-1抗體之外的空間。后來，Genentech首席科學家、前耶魯大學細胞生物學系主任Ira Mellman在《Science》發表了同方向的研究，影響力更大。通路上的依據，一篇接一篇地積累起來。

王印祥決定做SHP2。

這個選擇有兩層支撐。一層是科學邏輯：通路上有據可查，成藥的想象也在，藥物形態還可以做成口服小分子。另一層是他自己二十年的積累：研究生和博士后在美國做了十年激酶；回國后在貝達主導EGFR靶向藥研發，激酶的邏輯爛熟于心。蛋白激酶與磷酸酶是一對反向的調控系統，一個負責在蛋白質上添加磷酸基團，一個負責去除。他對這個信號網絡的理解，已經內化成一種直覺。

SHP2背著很重的歷史包袱。九十年代，美國曾有一批Biotech同時推進蛋白激酶和磷酸酶抑制劑，激酶最終做出了四十多個上市藥，蛋白磷酸酶那邊無一成功。 原因并不神秘：磷酸酶的活性位點親水，小分子藥物又需要具備疏水性才能穿透細胞膜。藥物在酶水平上活性很好，進不了細胞，一切歸零。時至今日，已知的一百八十余個蛋白磷酸酶，沒有一個做出上市的抑制劑。

出路在于變構位點——在蛋白質別處找到一個結合位點，插入小分子，令蛋白構象發生改變，使底物無法正常結合。SHP2上已有若干變構位點的結構信息作為基礎，王印祥認為，成藥的縫隙已經出現。

盡管有支撐，但這依然是一個大膽的決定。新藥研發的邏輯一般是讓理論帶動實踐，但王印祥卻認為，有些突破只能發生在一條實踐反推理論的道路上。從研究生、博士后、到藥企的工作，王印祥近十年的課題都圍繞著激酶開展，在見證了該領域的成果和他人的失敗后他決定：先出發，再總結規律。

2015年，加科思正式成立。外界沒有任何跡象顯示有人在推進SHP2抑制劑。他幾乎是在一片沉默中出發的。

加科思啟動SHP2抑制劑研究半年后，諾華的專利公開了。

"這件事有好有壞。"王印祥說。壞處是，大公司的參與，競爭激烈。好處是：難道只有你一個人在關注這件事？諾華的介入，反而是一種驗證，大家可以互相參考學習。后來的事實證明，加科思的SHP2抑制劑活性比諾華的高近20倍，在臨床二期推薦劑量上，諾華的是20毫克，加科思的是3毫克。

2017年，諾華率先提交SHP2的IND，加科思晚了半年，于當年12月遞交——全球第二家。Revolution是第三家。

此后SHP2賽道迎來一段熱鬧時光。2018年，Revolution以5.5億美元將SHP2抑制劑RMC-4630授權給賽諾菲，首付款5000萬美元；前后涉及六七家公司的授權交易相繼落地。2020年，加科思與AbbVie達成SHP2抑制劑全球合作，首付款4500萬美元，總額超過10億美元，是當時中國小分子領域備受關注的對外授權交易。

這條路能走到這里，還有一個很少被提及的原因。加科思最早的天使投資人，是臺灣生物醫藥領域的資深創業者林榮錦，在臺灣和大陸投資了多家生物醫藥公司。他給了王印祥高度自由：從不過問方向，只在最困難的時候問需要備多少資金。包括后來加入的禮來亞洲基金都給了加科思在研究方向上的充分自由。

不被追著問方向的創始人，才能真正去追方向。

藥物研發很少沿著最初的設想直線前進。SHP2后來帶給加科思的，也超出了最初的PD-1邏輯。

轉彎：在質疑中拉開序幕

在SHP2加速發展的那幾年里，MNC是這些科學界勇敢而迷茫的探險家們身后最大的資助方。2018-19兩年時間里，圍繞SHP2的BD交易多大五六起，且都價值不菲。其中包括Revolution賣給賽諾菲的RMC-4630，也有加科思賣給艾伯維的JAB-3068、JAB-3312等。

但回頭看來，當時的人們或許已經掉進了由PD-1的誘惑編織的陷阱中，但嚴格地說，基礎科學與藥物研發的路徑依賴與轉向也許就是這樣的常態。

王印祥回憶，一開始人們還幻想著SHP2可能具有替代PD-1的潛力，但很快發現單藥并沒有顯示出下一代PD-1的效果；后來，行業又開始探索其和PD-1的聯用路線，但臨床結果表示協同效果并沒有很顯著——因為這種初衷而交易的管線，無一例外都失敗了。

當時的研究者們仿若被置于一個迷宮中，轉彎總會遇上死胡同——直到KRAS的光照了進來。

2018年，《Nature Medicine》同期刊登了三篇來自不同實驗室的論文，結論指向同一個方向：SHP2不僅在免疫細胞中處于PD-1下游，在腫瘤細胞里也在KRAS通路上游發揮重要作用。次年，安進在ASCO年會上公布了KRAS G12C抑制劑AMG 510的首批臨床數據。

兩件事前后腳發生，對加科思來說，像一個意外出現的入口。

手里已經有SHP2，而KRAS G12C終于有了第一批真實的臨床信號。 這個原本被放在PD-1免疫邏輯里的分子，有了新的機制位置。加科思迅速跟進，開始布局KRAS。

KRAS難做，根源在于它與底物GTP的結合親和力極高，達到皮摩爾級別。傳統的競爭性抑制思路，是設計一個分子去搶占結合位點。這在KRAS上幾乎無法實現，就像試圖徒手分離兩塊吸力極強的磁鐵。早期一代代KRAS抑制劑，都卡在這里。

轉機同樣來自變構位點。UCSF化學與藥學系教授Kevan Shokat在《Nature》發表論文，找到了KRAS上一個可以利用的異構口袋。更關鍵的是，KRAS G12C突變將甘氨酸換成了半胱氨酸，半胱氨酸上帶有巰基，可以通過共價結合牢牢鎖定，彌補親和力不足。這是整個KRAS成藥故事的科學起點。

加科思的KRAS G12C抑制劑是全球第五個（中國第三個）在二線非小細胞肺癌上市的藥品，這個產品因為市場較小，包括安進，沒有在市場上掀起波瀾，加科思把中國市場權益授權給了艾麗斯。

但加科思在一線非小細胞肺癌治療上的布局，展示了大膽的想法，他們用SHP2抑制劑和他們的KRAS G12C抑制劑聯用，在中國推進到了三期注冊臨床試驗。

SHP2抑制劑是否能在市場上產生多大的收益是難以預測的，加科思也在推進跟Pan-Kras抑制劑的聯用，但SHP2抑制劑的上市，其科學意義將遠遠大于其市場意義，這將是180多個蛋白磷酸酶當中第一個蛋白磷酸酶抑制劑上市，打破了蛋白磷酸酶不可成藥的靶點的結論。

KRAS的故事在市場一片質疑聲中拉開了序幕。

G12C并不是KRAS突變中最大的亞型，主要作用在肺癌治療上，其它癌種的適用性較低。只不過，G12C確實是KRAS中最容易驗證成藥的。要想看到高處的風景，就首先要站上這第一級臺階。

當時，Pan-Kras抑制劑的研究的概念，還沒有人提及，全球的制藥公司沒有一家披露這方面的信息。加科思在進行KRAS G12C抑制劑研究的同時，他們做了個大膽的決定，探索Pan-Kras抑制劑的研究。正是因為他們啟動最早，加科思小分子Pan-KRAS 抑制劑才能做到全球進度第一。

幾年后逐漸披露的信息顯示，做Pan-KRAS 抑制劑的公司，大多走小分子直接抑制路線：輝瑞、諾華、BMS、百濟神州、禮來、安進，基本都在這條路徑上。加科思沒有意識到，他們已經進入到一個競爭無比激烈的賽道。

而Revolution選擇了和小分子不同的另一條路線：分子膠，抑制pan-Ras，包括KRAS、Hras和Nras。它的核心資產daraxonrasib通過招募細胞內的Cyclophilin A，與活化態RAS形成三元復合物，令RAS失去信號傳導能力。

Revolution能走這條路，有其技術淵源。公司成立之初曾專注天然植物和抗真菌藥物篩選，積累了大環類化合物合成能力；Kevan Shokat本人又是公司的發起人之一，他對KRAS變構位點的研究構成了整個故事的科學源頭。這些積累，讓他們有能力押注一條更少人走的路。

這條路線與傳統小分子直接抑制不同，過去從未成藥，分子量大，合成步驟繁復，成本也高，據說光是分子合成就需要25個步驟。王印祥回憶，當時"所有主流大公司都不屑一顧"。他自己也有顧慮：沒有先例，合成成本居高不下，將來的定價是個隱患。

兩家公司走的是不同技術路線，但有過實質交集。Revolution的COO、CSO、CMO曾專程到加科思北京辦公室拜訪，雙方在臨床前階段有過合作。

由SHP2開啟的故事開始有了不同的情節走向：如上所述，幾年后，許多MNC最初押注的免疫邏輯開始松動。賽諾菲于2022年終止了與Revolution的SHP2合作，權益退回；諾華也放棄了整條SHP2賽道。2023年，AbbVie終止了與加科思的合作，將SHP2項目退回，加科思沒有放棄SHP2，依然在KRas合用的賽道上深耕。

而pan-RAS卻意外成為了新的故事主角。更讓人沒想到的是：當年不被看好的分子膠路線，隨著Revolution在2023年ESMO（歐洲腫瘤年會）上的報告爆火。RMC?6236的I/II 期臨床數據顯示：該藥在治療中位既往 2 線非小細胞肺癌時的ORR達到了38%，在治療中位既往 3 線胰腺癌時的ORR達到了20%。而胰腺癌的KRAS突變比例有85%-90%，這說明RMC?6236在治療中的通用性極高。

王印祥回憶，當時大家的反應，只能用震驚來形容——行業判斷被整個顛覆了。接下來幾年里，嘗試分子膠路線的企業多了起來，主要跟隨公司來自于中國。

與此同時，當年看起來相對安全的小分子賽道卻遭遇了瓶頸——G12C的可結合性很難拓展到pan-KRAS上。盡管加科思的管線進度全球領先，但看著身后的競爭者們一個個倒下，外界不可避免地對加科思的小分子路線陷入了懷疑中。

低谷：保證現金流

2020年底，加科思在港上市，基石投資人里有BlackRock、Fidelity這樣的機構，股價一度處在高位。

但高位的寒意已經開始透出。隨著SHP2的合作終止，krasG12C的市場遭到懷疑，小分子pan-KRAS極難，諾華、BMS、禮來等大藥企，在動物實驗的藥代動力學環節都未能突破。加科思當時已經在動物身上跑通了口服PK，但人體數據尚未出來，不確定性依然很高。

王印祥解釋：因為G12C有此前Kevan Shokat教授的研究成果打底，成藥相對容易；而做pan-KRAS則是從零開始，沒有任何參照。他舉例：當年業內做KRAS最牛的biotech叫做Mirati，市值一度高達80億美元。但后來因為開發G12D和pan-KRAS 不順，最終以40億美元被 BMS 收購。

這種經驗，對當時剛剛上市的加科思而言，無疑沖擊力巨大。這種憂患最終隨著一些突如其來的環境型事件爆發：2022年，外資基金加速從香港撤離，市值隨之下行。疫情封控也讓北京辦公室幾乎無法正常運轉。次年，AbbVie終止合作，項目退回。

三件事壓在同一時段。北京團隊從300人裁至200人；波士頓的實驗室關閉，只留下管理美國臨床實驗的團隊和辦公室。

他的底線邏輯很簡單：賬上資金永遠要保證三年的運營。 低于這條線，裁員、收縮實驗室、融資補血；高于這條線，精力放回科學。

這是他在貝達時代得到的經驗教訓。那次資金鏈幾近斷裂，讓他此后對現金儲備始終保持警惕。

為了能維持管線，加科思從各種路徑募資：公司從香港上市募了2億美元，加上此前從艾伯維處收到的1.2億美元，又把KRAS G12C的中國權益以2億元首付款（9億人民幣總價）賣給了艾力斯——這些錢全部被投入到了pan-KRAS和腫瘤免疫的開發上。

正是因為在收縮環境下依然堅持開發，加科思才能熬到pan-KRAS在技術路線上的峰回路轉。公司的開發思路繞開了G12C可共價結合的特例，而是采用高親和力和構象鎖定實現對pan-Kras突變的全覆蓋。這類藥物毒性通常比分子膠低，因為只抑制kras，不像分子膠抑制Hras、Nras和Kras，也是目前全球開發pan-KRAS的主流路線。

2024年底，加科思的pan-KRAS抑制劑進入臨床，也是全球第一個進入臨床的小分子pan-KRAS抑制劑，算上revelution’的Pan-Ras，加科思在這個領域排第二位。在pan-KRAS抑制劑人體安全性和藥代動力學數據陸續出來，心里才真正有了底。資本市場也在回暖，加科思重啟了與幾家大藥企的談判，加科思選擇了阿斯利康。

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開局：柳暗花明

2025年12月，加科思將JAB-23E73的中國以外權益授權給阿斯利康。

這是一款研究性口服小分子pan-KRAS抑制劑。阿斯利康獲得中國以外獨家開發和商業化權利，中國市場由雙方共同推進。加科思可獲得1億美元首付款、最高19.15億美元里程碑款，以及海外凈銷售額分級提成。

之所以在一眾MNC中選擇了阿斯利康，是因為當時直接溝通的是公司腫瘤部門的最高VP，保證了交易效率；其次，王印祥還考慮到腫瘤業務，尤其是靶向抗癌藥在阿斯利康內部所占有的比重極高。把權益交給一個在腫瘤賽道有完整開發體系的合作方，比自己攥著權益把市場做小，要現實得多。

更重要的是，他需要長遠判斷KRAS的未來應用路徑。”KRAS單藥在OS和PFS上仍有改善空間，將來一定要走聯合用藥，推到一線。跨公司做聯合產品非常復雜，阿斯利康手上抗癌藥比較多，內部聯合開發要容易得多。”

阿斯利康在眾多的pan-kras抑制劑公司中選擇加科思，看中了其安全性，特別是在一線胰腺癌、肺癌及結直腸癌和現有標準治療及公司內部管線聯用的潛力。

2026年3月，首付款到賬。

一個月后，Revolution公布RASolute 302 III期數據。這個結果為整個RAS/KRAS賽道提供了新的臨床坐標，也讓加科思的路線有了更清晰的參照。

談完阿斯利康，王印祥很快把話題轉向下一代產品。"KRAS現在的故事剛剛開始。"

他的參照物是EGFR。第一代易瑞沙2003年上市，曾經轟動一時，后來經歷階段性撤市與復雜的重新上市過程；第二代產品未能真正成功；真正把市場做大的，是阿斯利康第三代奧希替尼，如今年銷售額超過70億美元。第一代上市到第三代上市，中間相差12年。王印祥參與過中國早期EGFR靶向藥研發，對這個迭代過程有切身感受。

第一代產品證明概念，第二代、第三代產品才真正重寫格局。

G12C只是第一塊拼圖。G12D、G12V、pan-KRAS、pan-RAS還在推進；小分子、分子膠、ADC在并行；聯合用藥、毒性管理、耐藥機制和全球商業化，每一個問題都還沒有最終答案。Revolution的daraxonrasib已經顯示出較高的皮膚毒性發生率，三級皮膚毒性的患者可能影響正常著衣——第一代產品證明了概念，概念之后仍有巨大的優化空間。

加科思的第二代產品已經在路上。"我們摸索了很多方案，最終認為ADC是更好的路線，把KRAS抑制劑做成ADC。"KRAS G12D的ADC今年將申報IND，預計是全球第一家；pan-KRAS的ADC也在布局中。

2026年5月，戈來雷塞（KRAS G12C抑制劑）聯合JAB-3312（SHP2抑制劑）的組合方案獲得CDE突破性治療品種認定，適應癥為KRAS G12C突變、PD-L1表達低于50%的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌一線治療。這是監管加速認定，一線聯合仍需關鍵臨床驗證。

Pan-Ras/Kras抑制劑成為今年腫瘤靶向藥的最熱門賽道，目前有兩個技術路線：以Revelution Med為代表的Pan-Ras（抑制Kras、Hras和Nras三個ras）分子膠抑制劑路線；以加科思/阿斯利康為代表的Pan-Kras（只抑制Kras）小分子抑制劑路線。

這兩個賽道未來在臨床上的療效、安全性、一線聯合用藥，以及ADC二代產品等將展開激烈的競爭，加上Revelution在Pan-Ras分子膠抑制劑賽道已經拉開了專利訴訟的序幕，KRAS已經從科學難題，變成了臨床、資本、專利和商業化能力的綜合競爭。

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王晨：fanxinbeijing2007