北京
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當我們說到驅動癌癥發生的基因，說的有可能是激活的原癌基因，也有可能是突變失活的抑癌基因。前者是目前大多數抑制劑類靶向藥的靶點，但后者由于是功能缺失性突變，往往很難被藥物直接恢復功能，最有名的例子就是TP53。
自被發現后40余年，目前還沒有針對突變TP53/p53蛋白的靶向藥物出現，因為它缺乏穩定的可結合位點，難以精確地調控蛋白功能。
今日，《自然》雜志發表的一篇論文提供了全新的解決思路——不局限于修復或敲除突變基因，而是精確地將攜帶突變抑癌基因的細胞徹底清除。
這一方法依賴于CRISPR-Cas12a2可被特定mRNA激活進而無差別粉碎染色質、誘導細胞死亡的特性，可以精確地殺死攜帶特定突變基因的細胞。這項研究的通訊作者，正是因共同發現CRISPR-Cas9基因編輯技術獲得2020年諾貝爾化學獎的Jennifer Doudna，第一作者為曾京昆。
CRISPR?Cas12a2是CRISPR家族中功能非常特別的一種。Cas12a2于2023年被發現 ，是一種受RNA引導、RNA觸發的核酸酶，它在識別到特定RNA后，會瞬間轉變為“彈簧刀”構象，隨后無差別切割RNA和DNA，造成染色質粉碎（Chromatin Shredding），導致細胞進入休眠或死亡，從而阻斷病毒傳播。因此，科學家們也形象地稱它為“基因碎紙機”。
這樣的功能，正好適合用來當惡變細胞的“劊子手”。
研究者首先在細胞中測試了CRISPR?Cas12a2的性能，確認Cas12a2不僅能夠降解裸露的質粒，也能有效切割染色質結構。實驗中，Cas12a2傾向于切割核小體之間的連接區，形成特征性的DNA階梯狀條帶。Cas12a2的殺傷效力與靶標RNA的豐度呈正相關。
研究人員針對EGFR E746_A750缺失突變設計了跨接頭gRNA，成功在細胞模型中實現了對突變細胞的特異性殺傷，其50%生長抑制濃度（GR50）僅為0.055 nM，而對野生型細胞無影響。
研究者也針對更具挑戰性的單核苷酸變異（SNV）進行了實驗，如TP53 R248Q，選擇性最高的R248Q gRNA3對突變細胞的抑制力比野生型細胞高出約100倍。
研究者在c-MYC肝癌和p53 R248Q突變肺癌兩種小鼠模型中進行了實驗，脂質納米顆粒遞送的CRISPR?Cas12a2可顯著降低小鼠腫瘤負荷、延遲腫瘤轉移，且未檢查到明顯的毒性或組織損傷。
不過，研究者在組織分析時發現，治療組癌細胞中TP53表達水平顯著降低，提示靶標轉錄本的下調可能是腫瘤產生耐藥的一種潛在方式。
Cas12a2不需要與突變蛋白結合，只要檢測到突變RNA即可觸發療效，這繞過了p53等轉錄因子難以設計小分子藥物的困境。這項技術具有高度可編程性，通過制造不同的gRNA即可靶向不同突變，較傳統療法迭代也快得多。
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參考資料：
[1]Zeng, J., Cheng, Z., Chen, H. et al. Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10738-7
本文作者丨代絲雨
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