上海
當(dāng)下，全球約有2.5億人慢性感染乙肝病毒。盡管疫苗和抗病毒藥物可以抑制病毒復(fù)制，但每年仍有超過一百萬人死于乙肝相關(guān)的肝硬化和肝癌。
對(duì)乙肝感染者來說，治療難度很大程度上取決于一個(gè)看似簡(jiǎn)單的因素：感染年齡。大多數(shù)成年人感染乙肝后能夠成功清除病毒，但新生兒和嬰幼兒感染后，超過90%會(huì)發(fā)展為慢性感染，終生攜帶病毒。為這些慢性乙肝患者找到更優(yōu)的治療方案，成為了科學(xué)家重點(diǎn)關(guān)注的方向。
大約15年前，來自歐洲的研究人員在慢性乙肝患者身上觀察到了一個(gè)令人費(fèi)解的現(xiàn)象。一些長(zhǎng)期服用抗病毒藥物的患者，在停藥之初體內(nèi)的病毒會(huì)反彈。在病毒反彈的過程中，有部分患者的免疫系統(tǒng)竟然自己清除了病毒表面抗原，實(shí)現(xiàn)了醫(yī)學(xué)上的“功能性治愈”。
圖片來源：123RF
如今，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究人員終于解開了這個(gè)謎團(tuán)。他們發(fā)現(xiàn)，答案就藏在肝臟里的CD4+ T細(xì)胞中，它們就像免疫系統(tǒng)的“指揮官”，一旦識(shí)別出乙肝病毒感染，就能調(diào)動(dòng)全局發(fā)起有效攻擊。而如果能夠人為激活這部分T細(xì)胞活性，就有望幫助慢性乙肝患者徹底清除病毒。這項(xiàng)研究于近期發(fā)表在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。
根據(jù)論文，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種特殊的小鼠模型，它們的肝細(xì)胞能夠表達(dá)乙肝病毒抗原，但自身缺乏適應(yīng)性免疫細(xì)胞。隨后，研究人員將成年小鼠的免疫細(xì)胞移植到不同年齡的受體小鼠體內(nèi)，觀察它們能否識(shí)別并清除乙肝病毒。
結(jié)果顯示，成年受體小鼠的CD4+ T細(xì)胞迅速識(shí)別了乙肝抗原，大量增殖并分化為效應(yīng)細(xì)胞，成功清除了血液中的乙肝表面抗原。相反，同樣的免疫細(xì)胞移植到幼年小鼠體內(nèi)后，CD4+ T細(xì)胞反應(yīng)明顯遲鈍，它們?cè)鲋尘徛⒏菀椎蛲觥Ｗ罱K，幼年小鼠未能清除乙肝表面抗原，發(fā)展為慢性感染狀態(tài)。
為何兩者會(huì)產(chǎn)生這種差異？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵線索。幼年小鼠肝臟中的樹突狀細(xì)胞數(shù)量更少、功能更弱，它們是負(fù)責(zé)向T細(xì)胞“呈遞”病毒抗原的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。當(dāng)研究人員將這些功能受損的樹突狀細(xì)胞與CD4+ T細(xì)胞在體外共培養(yǎng)時(shí)，CD4+ T細(xì)胞的活化和增殖明顯受損。這解釋了為什么幼年肝臟環(huán)境無法支持有效的抗病毒免疫。
圖片來源：123RF
令人意外的是，新研究改變了CD8+ T細(xì)胞在對(duì)抗乙肝病毒中的認(rèn)知。長(zhǎng)期以來，科學(xué)界普遍認(rèn)為CD8+ T細(xì)胞是應(yīng)對(duì)病毒感染的主力軍。但當(dāng)研究人員選擇性地清除成年小鼠體內(nèi)的CD4+ T細(xì)胞后，即使小鼠仍有CD8+ T細(xì)胞，它們也無法清除乙肝表面抗原。相反，清除CD8+ T細(xì)胞，卻保留CD4+ T細(xì)胞時(shí)，成年小鼠依然能夠成功清除乙肝病毒。
研究團(tuán)隊(duì)分析了臨床試驗(yàn)中31名慢性乙肝患者的血液樣本。這些患者在長(zhǎng)期服用抗病毒藥物后，按照研究方案停止了治療。其中15名患者最終清除了乙肝表面抗原，16名患者則未能清除。他們發(fā)現(xiàn)成功清除病毒的患者，其血液中CD4+ T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的數(shù)量顯著高于未能清除的患者。這表明在小鼠身上發(fā)現(xiàn)的機(jī)制在人體也很可能存在。
這些發(fā)現(xiàn)為新的藥物研發(fā)指明了方向，科學(xué)家如果能設(shè)計(jì)出特異性激活肝臟CD4+ T細(xì)胞的療法，比如治療性疫苗或免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，或許能讓更多慢性乙肝患者受益于這種天然的免疫清除機(jī)制。
參考資料：
[1] Jillian M. Jespersen et al, Clinical cure of chronic hepatitis B is associated with priming and perpetuation of hepatic CD4 + T cell responses, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adx1523
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