靶向mGlyR的納米抗體：生物制劑進軍精神疾病

傳統小分子藥物面臨療效有限、脫靶副作用和靶點“難成藥”等困境。Nature Communications發表的一項研究探索了全新路徑：使用工程化的單域抗體——納米抗體治療抑郁癥。 研究團隊針對新近發現的代謝型甘氨酸受體（mGlyR）開發了高選擇性納米抗體Nb20。mGlyR在抑郁癥患者大腦中表達顯著上調，是壓力易感性的關鍵分子。通過鼻腔非侵入性給藥，Nb20在應激誘導的抑郁小鼠模型中產生了快速且持久的抗抑郁效果。 這項研究標志著生物制劑在精神疾病治療領域的應用邁出了重要一步。

納米抗體可以理解為"微型導彈"，是從駱駝科動物體內分離出的一種小型單域抗體，體積僅為傳統抗體的十分之一，具有靶向精準、組織穿透力強、穩定性好等優點，近年來在腫瘤和自身免疫病的治療中已展現出巨大潛力。

研究概況

1. 篩選出精準靶向mGlyR的納米抗體（Nb20）

研究人員先用mGlyR蛋白免疫駱駝，刺激其產生抗體，然后從血液中提取基因信息，構建了一個"抗體庫"。通過反復篩選，最終找到了一個能與mGlyR緊密結合的納米抗體，命名為Nb20。

實驗顯示，Nb20與mGlyR的結合具有高度特異性，親和力達到納摩爾級別（非常強），且不影響受體原有的配體結合位點。

2. 弄清Nb20的作用機制

mGlyR的工作機制比較特殊：它本身不直接傳遞信號，而是通過調節一個叫"RGS7/Gβ5"的蛋白復合物來影響神經元活動。簡單來說，mGlyR就像這個復合物的"開關"。

研究發現，Nb20與mGlyR結合后，改變了受體的空間構象，讓RGS7/Gβ5復合物中的"活性單元"（RGS結構域）變得松散、無法正常工作。結果是，下游信號通路被"放開"，神經元更容易興奮。這與敲除mGlyR的效果一致，也解釋了為什么Nb20可能有抗抑郁作用。

為了看清這個過程，研究團隊還用冷凍電鏡技術拍下了mGlyR與Nb20結合的"分子照片"，分辨率達到原子級別，直觀展示了二者的結合位置和結構變化。

3. 動物實驗驗證抗抑郁效果

實驗一：腦室注射

直接向小鼠腦內注射Nb20，24小時后進行行為測試。

結果顯示，與對照組相比，Nb20處理的小鼠在大理石掩埋測試中掩埋的大理石數量明顯減少，在懸尾實驗和強迫游泳實驗中的不動時間顯著縮短，提示抑郁樣行為得到改善。綜合多項行為指標計算出的情緒評分也證實Nb20組小鼠的整體情緒狀態更佳。值得注意的是，這一效應至少持續兩周，且不影響小鼠的運動能力，排除了行為改變源于運動功能變化的可能性。

實驗二：鼻腔給藥（更接近臨床）

先用21天慢性不可預知應激建立抑郁小鼠模型，然后通過鼻腔給予Nb20、無活性的突變型Nb20*或經典抗抑郁藥氯胺酮。

結果顯示，經鼻給予Nb20能夠顯著改善應激小鼠的抑郁樣行為，其效果與經典快速抗抑郁藥氯胺酮相當，而無法結合mGlyR的突變型Nb20*則無效，證實了效果的靶點特異性。此外，Nb20還能使應激誘導升高的皮質酮水平恢復正常，進一步支持其對應激系統的調節作用。值得注意的是，Nb20在雄性和雌性小鼠中均表現出抗抑郁效果，提示其可能具有跨性別的適用性。

4. 探索對神經元的影響

研究人員從接受Nb20處理的小鼠大腦中切片，記錄前額葉皮層神經元的電活動。結果顯示：Nb20處理的神經元更容易被激活（放電更多）；引發首次放電所需的電流更小（閾值降低），而突變型Nb20*無此效果。

這說明，Nb20確實通過作用于mGlyR來調節神經元興奮性，這可能與其抗抑郁作用有關。

研究的臨床意義

傳統抗抑郁藥主要作用于單胺類神經遞質系統（如5-羥色胺、去甲腎上腺素），而本研究開辟了"免疫療法"治療抑郁癥的新方向，靶點mGlyR是全新的。

研究人員開發的這種能精準靶向mGlyR的納米抗體Nb20，通過鼻腔給藥就能在小鼠身上快速、持久地緩解抑郁癥狀，效果堪比氯胺酮，為抑郁癥治療帶來了全新的思路和希望。

1. 無創給藥前景好：鼻腔給藥不僅無創，還能繞過血腦屏障直接將藥物送達大腦，患者依從性更高。研究表明，納米抗體可以通過嗅覺神經通路進入中樞。

2. 起效快、效果持久：單次給藥后24小時即見效果，至少持續兩周，有望解決現有藥物起效慢的痛點。

3. 精準靶向、副作用小：納米抗體對mGlyR高度特異，理論上對其它受體影響小，安全性更好。

4. 可能改善認知功能：初步數據顯示，Nb20還能提高小鼠對新物體的識別能力，提示對抑郁伴隨的認知障礙可能有改善作用。

參考文獻

Laboute, T., Zucca, S., Sial, O.K. et al.Targeting mGlyR with nanobodies for depression.Nat Commun17, 831 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68339-x

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